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过度表达的蛋白是导致某些乳腺癌耐药的原因

用 BYL719（BYL，PI3Kα 抑制剂）或依维莫司（EVMS，mTOR 抑制剂）靶向 PI3K/mTOR 通路可降低 CDK4 和 Cyclin D1 的表达，并恢复 CDK4/6 抑制剂在耐药细胞中的敏感性。研究人员发现，对 palbociclib 耐药的乳腺癌细胞，仍然依赖 Cyclin D1-CDK4 磷酸化 Rb 蛋白以通过 G1-S 检查点。

此外，耐palbociclib的细胞中Cyclin D1和CDK4的蛋白质水平显着高于亲代细胞，而它们的mRNA保持不变。从机制上讲，PI3K/mTOR 通路在 palbociclib 抗性细胞中被过度激活，导致更多的磷酸化 4E-BP1 和更高水平的 Cyclin D1 和 CDK4 翻译。

更重要的是，用特异性 PI3Kα 抑制剂 (BYL719) 或 mTOR 抑制剂 (依维莫司) 靶向 PI3K/mTOR 通路，可降低 Cyclin D1 和 CDK4 的蛋白质水平，并恢复体外和体内耐药细胞对 palbociclib 的敏感性。

这项研究提供了第一个证据，表明由增强的蛋白质合成引起的过量 Cyclin D1 和 CDK4 蛋白是对 CDK4/6 抑制剂产生耐药性的原因，强调了在产生耐药性后重新活检肿瘤并使用免疫组织化学检查蛋白质水平的必要性，但是不仅仅是mRNA或DNA水平，以确定耐药机制。

该研究表明，过表达的 Cyclin D1 和 CDK4 蛋白在 CDK4/6 抑制剂耐药后维持细胞周期进程，而 PI3K/mTOR 抑制剂通过减少 CDK4 和 cyclin D1 蛋白合成恢复对 CDK4/6 抑制剂的敏感性。p-4E-BP1/ Cyclin D1/ CDK4 的蛋白表达可能是选择晚期乳腺癌患者的生物标志物，这些患者在对 CDK4/6 抑制剂产生耐药性后，将受益于 PI3K/mTOR 抑制剂和 CDK4/6 抑制剂的组合。