新药候选使用的新方法可靶向小鼠体内癌细胞
发布日期：2022-09-16发表在《自然通讯》上的一项研究中，研究小组报告了一种新型激酶抑制剂，该抑制剂可显着降低骨髓纤维化小鼠（急性白血病的前兆）的疾病、限制毒性和延长生存期。他们设计了口服药物 LP-182，以同时靶向磷酸肌醇 3-激酶（也称为 PI3K）和丝裂原活化蛋白激酶（称为 MAPK），这是驱动高比例癌症的分子信号通路。
癌症治疗通常涉及针对不同癌细胞脆弱性的联合治疗。但由于这些药物在体内循环并以不同的速率被人体吸收和清除，因此在限制药物毒性和副作用的同时，维持每种药物的正确治疗平衡可能具有挑战性，主要作者 Brian D. Ross 博士说。
未能达到这种平衡会降低药物组合对抗癌症的有效性，并可能导致耐药性，因为 PI3K 和 MAPK 串扰会激活下游通路以抵抗治疗。即使一种药物阻断了一条途径，另一种也可以提供逃生的生存途径来补偿并继续生长。
与通常被设计为快速吸收到血液中的传统口服药物不同，治疗骨髓纤维化小鼠的研究人员发现，LP-182首先被肠道的淋巴系统吸收。淋巴系统充当储存库，将药物与身体其他部位分开，并随着时间的推移逐渐将治疗释放到全身循环中，以将药物浓度保持在更佳治疗水平。
“在治疗窗口内，我们能够保持对相互对话的两种不同途径的靶向抑制，”罗斯说，他也是密歇根医学分子成像中心主任和临床前研究主任。 UM Rogel 癌症中心的分子成像共享资源。“这证明了将抗癌剂直接输送到淋巴系统的可行性，这为改善癌症治疗结果和减少药物本身的副作用开辟了巨大的新机会。”
在骨髓纤维化中，骨髓中会形成过多的瘢痕组织，从而破坏正常的血细胞生成。过度活跃的分子信号传导导致恶性干细胞增殖、广泛纤维化、脾脏肿大和进行性骨髓衰竭。这种疾病通过淋巴组织传播，这也是癌症转移的常见途径，因此罗斯和他的团队的研究结果可能会为预防癌症扩散提供新的策略。
此外，罗斯说，由于肠道的淋巴系统含有人体一半以上的免疫细胞，该研究的结果可以为治疗自身免疫性疾病和其他疾病提供方法。Ross 和他的同事将继续扩大他们对 LP-182 的临床前研究，目标是在人类骨髓纤维化患者中开展 I 期临床试验。
