独特形式的胶原蛋白可保护它们免受免疫反应
发布日期：2022-08-11根据德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心研究人员的一项新研究，癌细胞会产生少量自身形式的胶原蛋白，从而产生一种独特的细胞外基质，影响肿瘤微生物组并防止免疫反应。这种异常的胶原蛋白结构与人体内产生的正常胶原蛋白有着根本的不同，为治疗策略提供了一个高度特异性的靶点。
今天发表在 Cancer Cell 上的这项研究，建立在先前发表的研究成果的基础上，该研究来自 Raghu Kalluri 医学博士、癌症生物学主席和 James P. Allison 研究所运营主任的实验室，以带来新的理解由成纤维细胞和癌细胞产生的胶原蛋白的独特作用。
“癌细胞制造了一种非典型的胶原蛋白，来产生它们自己的保护性细胞外基质，帮助它们增殖以及它们生存和排斥 T 细胞的能力。它还以一种帮助它们茁壮成长的方式改变了微生物组，”该研究的资深作者 Kalluri 说；“发现和理解这种独特的适应，可以帮助我们针对更具体的治疗方法来对抗这些影响。”
I 型胶原蛋白是体内更丰富的蛋白质，由成纤维细胞产生，主要存在于骨骼、肌腱和皮肤中。以前，肿瘤中的胶原蛋白被认为会促进癌症的发展，但 Kalluri 的实验室表明，它可能在抑制胰腺癌进展中发挥保护作用。在其正常形式中，胶原蛋白是由两条α1链和一条α2链组成的异源三聚体，它们组装形成三螺旋结构，作为细胞外基质的一部分。
然而，在研究人类胰腺癌细胞系时，研究人员发现这些细胞仅表达 α1 基因 (COL1a1)，而成纤维细胞则同时表达这两种基因。进一步分析表明，癌细胞通过表观遗传高甲基化使 α2 基因 (COL1a2) 沉默，从而产生由三个 α1 链组成的癌症特异性胶原蛋白“同源三聚体”。
癌症特异性胶原蛋白的丢失，可减少癌症进展，可增强抗肿瘤免疫反应。为了研究这一观察结果对现实世界的影响，研究人员创建了仅在癌细胞中删除 COL1a1 的胰腺癌敲除小鼠模型。这种癌症特异性同源三聚体的缺失，减少了癌细胞增殖并重新编程了肿瘤微生物组。这导致免疫抑制降低，这与 T 细胞浸润增加和癌细胞消除有关。此外，这些基因敲除小鼠对抗 PD1 免疫疗法的反应更佳，表明靶向这种癌症特异性胶原蛋白，可能有助于增强抗肿瘤免疫反应。
