缺乏 ARID1A 的膀胱癌如何确定潜在治疗方法
发布日期：2022-08-11转移性膀胱癌通常无法治愈，因此迫切需要新的治疗方法。阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员现在报告了一种治疗四分之一膀胱癌的潜在方法。他们的发现发表在JCI Insight杂志上，来自对基因变化和改变的信号通路的机制见解，揭示了治疗上可操作的靶点和耐药机制。
UAB 研究的重点是基因 ARID1A 的突变，这是细胞核中染色质修饰复合物的关键部分。染色质是 DNA 和蛋白质的混合物，将 5 英尺长的染色体 DNA 紧密包裹在每个细胞内，染色质修饰剂有助于开启或关闭基因表达。ARID1A 失活突变见于约 20% 的膀胱肿瘤。
这项研究的基础是以前对癌症的各种研究。首先，一种称为 EZH2 的组蛋白甲基转移酶被认为是一种致癌基因，它会导致正常细胞变成癌细胞，因为它在许多侵袭性癌症中过度表达，并且被认为可以推动细胞的生长，如主要作者和其他人所示。EZH2 可以使基因沉默，包括那些抑制肿瘤生长的基因，称为肿瘤抑制基因。其次，先前的研究表明，ARID1A 的突变使细胞对 EZH2 特异性小分子 GSK-126 的药理学抑制敏感。
因此，由医学博士 James "Jed" Ferguson III 和 Sooryanarayana Varambally 博士领导的研究人员假设，具有 ARID1A 突变的膀胱癌细胞将对 EZH2 抑制表现出敏感性，这可以用作ARID1A缺陷型膀胱癌患者的治疗靶点。Ferguson 是 UAB 泌尿外科的助理教授，Varambally 是 UAB 病理学系分子和细胞病理学部的教授。研究人员对现有数据集的分析表明，高达 29% 的膀胱癌在 ARID1A 中有无意义或截断突变，并且这些肿瘤也有 EZH2 的高表达。
此外，一些现有的膀胱癌细胞系在 ARID1A 中有突变，研究人员称之为 ARID1Amut，而其他膀胱癌细胞系没有 ARID1A 突变。使用这些细胞系，研究人员表明 ARID1Amut 癌细胞——但不是 ARID1A 野生型癌细胞——对细胞培养中 GSK-126 对 EZH2 的抑制敏感，通过活力和增殖来衡量。
在小鼠异种移植物中，使用膀胱癌细胞系和患者来源的膀胱癌细胞，GSK-126 阻止了含有 ARID1Amut 的癌细胞的生长，但不阻止那些具有野生型 ARID1A 的癌细胞的生长。Ferguson 和 Varambally 接下来假设 ARID1A 缺陷细胞对 GSK-126 敏感，这是由于在 ARID1A 野生型细胞中保持转录抑制的特定肿瘤抑制因子的转录上调。他们比较了 GSK-126 处理的 ARID1A 野生型膀胱癌细胞系与 GSK-126 处理的 ARID1A 敲低细胞系的基因表达。ARID1A 敲低细胞的 ARID1A 较少，并且对 GSK-126 抑制的敏感性与 ARID1Amut 细胞相似。
在大约 70 个差异表达的基因中，有一个值得注意——肿瘤抑制基因 PIKIP1 通过减弱细胞信号通路PI3K/AKT/mTOR 起作用。该途径对于调节健康细胞的细胞增殖和生长很重要；但在许多癌症中，它过度活跃并导致细胞不受限制地增殖。
