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专家发现胶质瘤干细胞致瘤性的关键因素

发布日期:2022-07-01

中科院研究人员首次发现 Oct4A 是维持致瘤性的关键因素。对胶质母细胞瘤干细胞(GSC)的活性,ZDHHC17 介导的棕榈酰化对于防止 Oct4A 的溶酶体降解,以保持其蛋白质稳定性和促进 Sox4 和 Oct4A 之间复合物的形成至关重要。相关结果发表在 Neuro-Oncology 上。

胶质瘤.jpg

胶质母细胞瘤(GBM)是成人中常见的原发性颅内肿瘤,恶性程度最高。GSCs可能是GBM发生、放化疗耐药、复发的重要原因。因此,靶向治疗 GSCs 可能是治疗恶性胶质瘤的新策略。Oct4 也称为Pou5f1,是POU 转录因子家族的成员。

该基因具有多个不同的转录起始位点,可形成不同的mRNA亚型并翻译成不同的蛋白质亚型,参与生理发育的调控。尽管已在晚期神经胶质瘤中检测到它,但其生物学功能和由 Oct4 蛋白介导的 GSC 的干性维持的转录机制尚未完全确定。

在这项研究中,研究人员调查了转录因子 Oct4/POU5F1 在胶质瘤中的作用,并发现了棕榈酰化在 GBM 中 Oct4 剪接变体 Oct4A 功能中的新作用。因此,三种 Oct4 变体在不同类型的脑肿瘤中表达,而 Oct4A 对于维持 GSCs 的致瘤性尤为重要。DNA低甲基化上调OCT4基因的表达,这可能是复发性胶质瘤中干细胞相关基因表达上调的主要原因之一。

此外,发现由 ZDHHC17 介导的 Oct4A 棕榈酰化,对于保护 Oct4A 免受溶酶体降解至关重要,从而在体外维持神经胶质瘤细胞中的蛋白质水平。研究人员还报告说,棕榈酰化的 Oct4A 与 Sox4 相互作用。竞争性 Oct4A 棕榈酰化抑制剂被测试为潜在的治疗化合物,并对 GSCs 的自我更新能力和致瘤性产生负面影响。这些发现表明,Oct4A 在胶质母细胞瘤的致瘤活性中发挥作用。