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雄激素的受体信号有助于黑色素瘤的靶向耐药

发布日期:2022-06-24

发表在《自然》杂志上的一项研究中表明,雄激素受体 (AR) 信号会影响男性和女性黑色素瘤患者、对 BRAF/MEK 抑制剂治疗的反应。这些发现,为对抗治疗耐药性提供了一个新目标,并为为什么男性在被诊断患有黑色素瘤时、面临比女性更差的预后提供了一个可能的答案。

AR 是一种由雄性激素睾酮激活的核受体,女性的雄激素水平较低,包括睾酮。这项研究证实了生物性别对 BRAF/MEK 靶向治疗反应的影响,并首次表明这些抑制剂会增加 AR 信号传导,导致治疗抵抗和对治疗的不良反应。在黑色素瘤的临床前模型中,阻断 AR 改善了男性和女性对 BRAF/MEK 靶向治疗的反应。

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“这项研究,再加上其他最近发表的研究 AR 信号对其他类型癌症治疗(如免疫检查点阻断)反应的影响的出版物,对该领域具有巨大的影响,”资深通讯作者、医学博士、医学博士詹妮弗·沃戈 (Jennifer Wargo) 说。“我们知道,男性和女性患癌症的几率不同,死亡率也不同。我们的研究提出了 AR 和睾酮可能发挥作用的可能性,并提供了一个新的目标来改善两性对治疗的反应。”

生物性别对黑色素瘤的靶向治疗反应很重要,该研究始于一项针对 BRAF/MEK 抑制剂治疗 III 期黑色素瘤 ( NCT02231775 ) 的新辅助临床试验的观察结果,其中女性患者的主要病理反应率较高 (MPR,定义为手术时存活的肿瘤 <10%) 率和无复发生存(RFS)率高于男性患者。

为了验证这些发现,该小组研究了其他局部晚期转移性黑色素瘤患者,包括 51 名接受新辅助 BRAF/MEK 抑制剂治疗的患者(30 名女性和 21 名男性)。女性的 MPR 率为 66%,男性为 14%,两年的 RFS 率为女性 64%,男性 32%。在排除了导致 MPR 的其他可能因素后——包括年龄、体能状态、体重指数 (BMI)、疾病阶段和突变状态——研究小组在其他几个队列中验证了性别二态性。

该分析包括总共 664 名接受 BRAF 和/或 MEK 靶向治疗 III 期或 IV 期黑色素瘤的患者。在多项研究中,研究人员发现女性与男性相比,无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 有改善的趋势。对可用组织样本的纵向评估显示,与基线相比,治疗期间男性患者的 AR 水平显着升高,而癌症对靶向治疗组合无反应的男性和女性患者,在治疗期间 AR 水平显着升高。