专家解说干扰素受体信号中的基因丢失情况
发布日期：2022-07-08马萨诸塞州总医院 (MGH) 的研究人员发现，干扰素 γ 受体 (IFNgR) 信号通路，对于胶质母细胞瘤肿瘤对 CAR T 细胞免疫疗法杀伤的敏感性至关重要。在其他实体瘤中也观察到了同样的现象，这一发现可能部分解释了，为什么液体和实体肿瘤对 CAR T 细胞治疗的反应非常不同。该研究发表在《自然》杂志上。
嵌合抗原受体(CAR) 是任何合成分子，可特异性地命令免疫系统的 T 细胞识别、并粘附在目标或抗原上。CARs 识别肿瘤细胞表面的靶标，虽然 CAR 疗法对白血病和淋巴瘤等血液系统癌症的治疗产生了变革性的影响，但它并没有转化为实体瘤的类似成功。
为了确定实体瘤中的耐药途径，由麻省总医院癌症中心细胞免疫治疗项目主任 Marcela Maus 博士领导的研究人员，开发了一种用于胶质母细胞瘤的全基因组 CRISPR 敲除筛选。“通过 CRISPR 筛选，我们能够以一种完全不偏不倚的方式，以汇总格式询问整个基因组，而不是一次寻找一个或两个感兴趣的基因，”第一作者 Rebecca Larson 博士解释说。
这使研究人员能够看到哪些基因丢失，并确定实体瘤用来逃避 CAR T 细胞治疗的耐药机制。在这项研究中，他们使用 CAR 对屏幕中的每个条形码单元施加选择性压力。“然后，我们对细胞进行测序，可以看到哪些肿瘤细胞还活着，告诉我们哪些基因被敲除。”
当 Larson 及其同事在多个胶质母细胞瘤细胞系（包括来自患者的几种细胞系）中应用该筛选时，他们意外地发现，干扰素 γ 信号通路中基因的缺失，使它们对 CAR T 细胞杀伤具有抗性。“这意味着，这些干扰素 γ 相关基因对于肿瘤在面对 CAR 时死亡是必要的，这是我们以前不知道的，也是我们没想到的，”拉森补充道。
