针对卵巢癌如何确定其潜在治疗靶点？
发布日期：2021-08-26阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员，在发表在Oncogenesis杂志上的一项研究中说，一种名为DOT1L的基因似乎在卵巢癌的进展和严重程度中起作用，而DOT1L酶的抑制剂可能为该疾病提供一种新的治疗方法。
需求很明确，尽管为开发新的治疗方式进行了数十年的工作，但晚期卵巢癌患者的五年生存率在10%到30%之间。
其他人发现DOT1L在几种癌症类型中过度表达，更近的临床工作显示DOT1L抑制剂对MLL重排白血病具有协同抗增殖活性。由生物化学和分子遗传学助理教授RomiGupta博士领导的UAB研究人员现在表明，DOT1L通过刺激促肿瘤发生的代谢途径和阻断称为细胞凋亡的程序性细胞死亡，来促进卵巢癌肿瘤的生长。
Gupta及其同事首先查看了来自患者的数据集。他们发现，与健康患者的组织相比，卵巢癌患者组织中的DOT1L表达显着更高。此外，与卵巢肿瘤具有较低DOT1L表达的患者相比，具有高DOT1L表达的卵巢肿瘤患者显示出较短的无进展生存期、和较短的总生存率。
DOT1L是组蛋白甲基该表观遗传学甲基化的组蛋白H3赖氨酸在染色质79，并且在该会改变基因表达的细胞。UAB的研究人员发现，EPZ-5676——一种DOT1L抑制剂，已被用于治疗MLL重排白血病的多项临床试验——能够阻止培养物中卵巢癌细胞的生长。EPZ-5676还显着阻止了小鼠异种移植模型中皮下卵巢癌肿瘤的生长。
从机制上讲，DOT1L抑制下调了生物合成途径所需的各种基因的表达，并降低了卵巢癌细胞中必需生物合成代谢物的水平。DOT1L抑制还上调了参与程序性细胞死亡的基因，这增加了培养的卵巢癌细胞的凋亡细胞死亡。DOT1L的药理抑制作用，还上调了一些受试卵巢癌细胞系中自然杀伤细胞配体的表达。
因此，在DOT1L抑制剂处理的细胞中观察到的这些基因表达变化表明，卵巢癌中的DOT1L过表达导致肿瘤快速生长所需的代谢物的充足供应，并且还可以防止由细胞凋亡或自然杀伤细胞攻击引起的肿瘤细胞死亡。
“我们的研究结果表明，DOT1L可能是一种药理学上易于处理的卵巢癌治疗药物靶点，”古普塔说。
“它还可以与其他免疫治疗药物联合使用，以进一步提高它们在治疗卵巢癌方面的有效性。”与Gupta共同参与这项研究的研究人员，是UAB生物化学系SureshChava、SureshBugide和YvonneJKEdwards，分子遗传学支持来自美国国立卫生研究院的CA230815-02和CA248913-01。
