2021年，肺癌患者需了解的7大药物研究进展
发布日期：2021-08-072021 年 ASCO 年会上，非小细胞肺癌 (NSCLC) 的研究大放异彩，免疫治疗，KRAS突变的靶向治疗、奥希替尼耐药后的选择，以及抗体偶联药物等获得了巨大突破，有些即将获得FDA批准，相信将为肺癌患者带来更多的治疗选择。
一、肺癌的辅助治疗，降低进展风险
谈到辅助治疗，IMpower010 3 期试验招募了完全切除的 IB 期至 IIIA 期非小细胞肺癌患者。在 4 个周期基于顺铂的化疗后，患者被随机分配至阿特朱单抗或支持治疗 (BSC) 1 年。
在 PD-L1 阳性（肿瘤细胞≥1%）、II 期至 IIIA 期人群中，阿特珠单抗组无病生存期 (DFS) 的主要终点尚未达到（95% CI，36.1-不可评估NE)，而BSC 组的 35.3 个月（95% CI，29.0-不可评估，中位随访时间为 32.8 个月。这意味着疾病进展或死亡的风险降低了 34%。3 年DFS 率分别为 60.0% 和 48.2%。
根据试验的统计分层设计，研究人员在 PD-L1 阳性人群中证明了显著性，随后在所有随机化的 II 至 IIIA 期疾病患者中评估了 DFS。在该人群中，阿特朱单抗组的中位 DFS 为 42.3 个月（95% CI，36.0-NE），而 BSC 组为 35.3 个月（95% CI，30.4-46.4）。3 年 DFS 率分别为 55.7% 和 49.4%。
在 IB 至 IIIA 期肺癌患者的意向治疗人群中，阿特朱单抗组的中位 DFS 为 NE（95% CI，36.1-NE），而 BSC 组为 37.2 个月（95% CI，31.6 -NE)，转化为疾病进展或死亡风险降低 19%。3 年 DFS 率分别为 57.9% 和 52.6%。在中期 DFS 分析中，总生存 (OS) 数据不成熟。然而，在患有 II 期至 IIIA 期疾病的 PD-L1 阳性人群中观察到了使用阿特朱单抗改善 OS 的趋势。预测FDA将在未来几个月内批准在化疗中增加一年的阿特朱单抗。
二、术前等一等（肺癌的新辅助治疗），效果更好
谈到新辅助治疗， 3 期 CheckMate-816 试验将新诊断、可切除的 IB 至 IIIA 期 NSCLC 患者随机分配至 360 mg纳武单抗加 3 个周期的化疗或单独化疗，然后手术和可选的辅助化疗加或不加放疗。
先前的研究结果表明，加入纳武单抗后病理完全缓解显著改善，达到了研究的主要终点。在 2021 年 ASCO 年会上公布的手术结果数据表明，与仅接受化疗的患者相比，接受纳武单抗治疗的患者接受微创手术的可能性更高，分别为 30% 和 22%。
两组的开胸率相似。此外，需要开放手术的预期微创手术率分别为 11% 和 16%，表明纳武单抗/化疗不会导致不良的手术结果。此外，纳武单抗组接受肺叶切除术的患者比例较高，分别为 77% 和单独化疗的 61%，而纳武单抗组的肺切除率较低，分别为 17% 和单独化疗的 25%。
这些数据强调，这是一种使手术更容易的安全方法，因此在进行这种治疗时，可以在术前等待 9 周。
三、KRAS突变晚期肺癌的靶向治疗
2 期 CodeBreaK100 试验招募了预先治疗过的局部晚期或转移性KRAS G12C 突变 NSCLC患者。患者每天一次接受 960 mg sotorasib (Lumakras) 治疗，直至疾病进展。中位随访 15.3 个月，总缓解率 (ORR) 为 37.1%，中位无进展生存期（PFS）为 6.8 个月，中位 OS 为 12.5 个月（95% CI，10.0-NE）。此外，反应持续时间 (DOR) 为 11.1 个月（95% CI，6.9-NE）。
2021 年 5 月 28 日，FDA 批准sotorasib作为第一种治疗携带KRAS G12C 突变且既往接受过至少 1 次全身治疗的非小细胞肺癌成年患者的治疗方法。
值得注意的是，患有STK11突变型、KEAP野生型的肺癌患者，历史上对一线化学免疫疗法反应不佳的人群，其 ORR 为 50%，中位 PFS 为 11.0 个月（95% CI，2.8-NE），以及中位 OS 为 15.3 个月（95% CI，4.8-NE）。
四、晚期肺癌的免疫治疗
着眼于局部晚期，3 期 PACIFIC 试验的 5 年研究结果，该试验招募了不可切除的 III 期 NSCLC 患者，这些患者在明确的基于铂的同步化疗和放疗后没有进展。患者每 2 周随机接受 10 mg/kg durvalumab治疗，最多 1 年或安慰剂。较早的研究结果表明，durvalumab 可显著改善 PFS和 OS。该研究的主要发现是 2018 年 2 月 FDA 批准 durvalumab 用于该患者人群的基础。更新的结果反映了 durvalumab 的中位 OS 为 47.5 个月，而安慰剂为 29.1 个月。5 年 OS 率分别为 42.9% 和 33.4%。durvalumab 的中位 PFS 为 16.9 个月，而安慰剂为 5.6 个月。5 年 PFS 率分别为 33.1% 和 19.0%。
另一项 3 期和实践确认试验，EMPOWER-Lung1 试验招募了具有高 PD-L1 表达（≥ 50%）且经治疗、临床稳定的中枢神经系统转移的初治晚期非小细胞肺癌患者。患者随机接受 PD-1抑制剂350 mg cemiplimab (Libtayo) 单药治疗，每 3 周一次，最多108 周，在没有疾病进展或 4 -6 个周期的研究者选择化疗的情况下。结果显示，使用cemiplimab治疗效果良好。ORR 为 41.2%，而 化疗为8.8%。此外，cemiplimab 的中位 PFS 为 10.4 个月（95% CI，4.2-NE），而化疗为 5.3 个月（95% CI，2.2-6.5）。中位 OS 分别为 18.7 个月（95% CI，17.3-NE）和 11.7 个月（95% CI，7.0-NE）。
六、奥希替尼耐药肺癌的选择
2021 年 5 月 21 日，FDA 批准 amivantamab-vmjw（Rybrevant）作为具有EGFR外显子 20 插入突变的成人非小细胞肺癌患者的首个治疗方法。
该批准基于 CHRYSALIS 1 期试验队列的结果，在奥希替尼复发、未接受过化疗的EGFR外显子 19 缺失或外显子 21 (L858R) 突变非小细胞肺癌患者中评估了 EGFR/MET 双特异性抗体 amivantamab 加第三代 EGFR TKI 拉泽替尼效果。
结果显示 ORR 为 36%（95% CI，22%-51%），中位 DOR 为 9.6 个月（95% CI，5.3-未达到）。中位 PFS 为 4.9 个月（95% CI，3.7-9.5）。在基于 EGFR/MET 耐药的患者中，ORR 为 47%，中位 DOR 为 10.4 个月，中位 PFS 为 6.7 个月。
具有 EGFR/MET 耐药性的患者有更多反应，但即使是没有 EGFR 或 MET 耐药机制的患者也受益于这种药物，所以我相信这将成为奥希替尼后患者的潜在选择。目前正在进行的关键 MARIPOSA 试验正在评估联合疗法、单独使用奥希替尼和拉泽替尼单药治疗先前未经治疗的EGFR致敏突变患者。
七、肺癌中的抗体偶连药物
关于正在开发的新型抗体偶连药物（ADC）。Patritumab deruxtecan 是一种旨在克服 EGFR TKI 耐药机制的 HER3 特异性 ADC。该药物目前正在一项 1 期试验 (NCT03260491) 中进行研究，该试验在先前 EGFR TKI 治疗后疾病进展的局部晚期或转移性EGFR突变 NSCLC 患者中进行。1 期研究的结果表明，在有或没有铂类化疗的情况下，既往接受奥希替尼治疗的患者亚组的 ORR 为 39%（95% CI，26%-52%）。
“你可能会认为，除非你有一个HER3改变的患者，否则这种药物不会起作用，但相反，有 T790M突变、EGFR C797S突变、MET扩增、ALK重排的患者，和KRAS突变，所有这些都对 [patritumab deruxtecan] 有反应，”研究作者说。该药物将很快获得FDA批准。
另一种 ADC，针对 Trop-2 的药物Datopotamab deruxtecan 正在 1 期 TROPION-PanTumor01 试验中在复发/难治性晚期或转移性非小细胞肺癌进行评估，反应率略低于 patritumab deruxtecan。
