女性比男性可能更容易患上右侧结肠癌
发布日期：2021-07-29随着研究人员解开位置描述词（如“乳腺癌”或“肺癌”）中令人难以置信的复杂性和多样性，传统的广泛的癌症类别，正在分裂成更精细的子类别。例如，我们现在知道通用术语“乳腺癌”包括一系列具有不同遗传、机制和驱动因素的异质性肿瘤，需要不同的靶向治疗。
结肠癌也经历了类似的细分，多年来，研究人员已经知道结直肠癌是美国第三大更常见的癌症诊断，也是癌症相关死亡的第二大原因。
更近，研究人员已经了解到，在腹部右侧上升的结肠右侧节段上的癌症与位于腹部左侧下降段上的癌症不同。研究人员还发现，这些不同的位置导致了不同的结果。右侧结肠癌（RCC）患者的死亡几率比左侧结肠癌（LCC）患者高20%，进一步细分，科学家观察到左侧癌症在男性和女性之间几乎平均分配（分别为52%至48%），但更致命的右侧癌症对女性的影响更大，女性占RCC的62%，男性仅38%。
这些迷人的差异引出了一个问题：为什么？为什么右侧结肠癌和左侧结肠癌不同？为什么右边的人更危险？为什么女性会得到更多？这些问题，尤其是更后一个问题，激励着耶鲁大学公共卫生学院流行病学（环境健康科学）助理教授、耶鲁大学癌症中心癌症预防和控制研究项目成员CarolineJohnson博士。Johnson博士作为国家癌症研究所的研究员开始研究结直肠癌，并在耶鲁大学公共卫生学院的实验室继续研究。她的重点是代谢物及其在人类健康中的作用，尤其是在结直肠癌中。
代谢物是在代谢过程中形成或使用的分子，它们可以由饮食、激素、遗传或环境因素以及微生物组产生。代谢物及其相互作用的研究称为代谢组学，这是Johnson博士的专业领域。“代谢物为我们提供了有关样本内或组织内生物处理的信息，”她说。
“肿瘤具有代谢活性并制造可以为细胞生长提供能量的代谢物。”在有史以来的第一项此类研究中，她和她的同事使用代谢组学和质谱，来探索男性和女性右侧结肠癌之间的显着差异。这个过程是这样进行的：首先，他们通过液化和离心从肿瘤样本中提取代谢物。蛋白质下沉，代谢物漂浮，研究人员通过质谱仪运行代谢物，以调查样本中的所有内容——可能有20，000个变，它们可以被分离分成不同的组。
他们通过将代谢物放入通路分析中来寻找模式和联系，揭示它们的联系和共享网络。“我们能够查明哪些基因和酶可能会被改变、上调或下调与疾病有关，”约翰逊博士说。研究人员发现右侧的结肠直肠癌细胞产生的代谢物使女性比男性更积极地生长。他们还确定男性和女性的结肠产生不同的代谢物，这一见解使他们确定了右侧结肠癌女性中常见的独特代谢表型。“这种表型以与男性不同的方式产生能量，”约翰逊博士解释说。
更大的区别是，天冬酰胺的含量大幅增加，天冬酰胺是大多数蛋白质中常见的氨基酸。“因此，我们研究了产生天冬酰胺的基因，即天冬酰胺合成酶（ASNS），”约翰逊博士说，“然后我们查看了许多癌症数据库，看看患有右侧结肠癌的女性是否有更高的表达那个基因和较低的存活率。”数据显示女性存在相关性，但男性不存在相关性。“天冬酰胺可能与女性的肿瘤生长有关，”约翰逊博士说。
当右侧结肠肿瘤缺乏能量时，它们会寻找新的来源。在女性中，天冬酰胺的产生会过度加速，以帮助肿瘤增加对促进细胞生长的氨基酸和脂肪酸的摄取。“这叫做‘代谢重新布线’，”约翰逊博士说，“几乎就像您重新连接家中的电源一样。肿瘤突然转向使用不同的营养物质在不同的情况下生存。”约翰逊博士对天冬酰胺作用的发现开启了治疗的可能性。
从循环血液中去除天冬酰胺、剥夺肿瘤细胞燃料的药物已经被用于治疗急性淋巴细胞白血病。Johnson博士接下来的一项研究将测试这些药物是否对RCC有效。她将使用患有结肠癌的小鼠，使用基因编辑工具CRISPR去除天冬酰胺合成酶基因，然后将天冬酰胺含量高或低的饮食喂给小鼠监测对肿瘤生长的影响。她不确定去除天冬酰胺对RCC和急性淋巴细胞白血病一样有效，因为结肠是一个更复杂的环境，包括微生物组。
出于这个原因，她还致力于在天冬酰胺被激活之前将生物学追踪回源头。她的研究表明，与包括结肠癌在内的多种癌症有关的突变KRAS基因，在天冬酰胺代谢中发挥作用。连接现在是她实验室的主要关注点。
“我们已经看到突变的KRAS可以调节天冬酰胺的产生，”她说。“我们还看到患有右侧结肠癌的女性，如果她们表达突变的KRAS，则存活率要低得多。这一观察结果非常惊人，我认为以前没有报道过。所以，我们试图看看我们是否可以通过更好地靶向突变KRAS来防止天冬酰胺的产生。我们也在研究为什么突变KRAS在女性中的调节方式与男性不同，以及涉及哪些不同的激素。这是一个非常复杂的信号通路。我们需要再往上游看一下那个癌基因。
Johnson博士指出，突变KRAS与天冬酰胺之间的联系可能具有治疗意义。与早期结肠癌的患者的癌症和天冬酰胺的水平升高，可以更积极的治疗，或许与激素。Johnson博士在患有RCC的女性中发现的表型，发生在更年期和老年女性中。
