眼部黑色素瘤临床前测试能显示治疗途径
发布日期：2021-07-25葡萄膜黑色素瘤（UM）是一种罕见且致命的眼癌，40年来死亡率一直没有改善。一半的黑色素瘤会扩散到身体的其他器官，在不到一年的时间内导致死亡，因此迫切需要保护视力和预防死亡的新疗法。
现在，阿拉巴马大学伯明翰分校和亚特兰大埃默里大学的研究人员、进行的一项临床前研究提供了希望，一种小分子抑制剂已经被确定，可以抑制这种肿瘤的有效驱动因素。在小鼠模型中，抑制剂KCN1强烈限制了眼部原发疾病和转移性肿瘤向肝脏的扩散，动物存活时间更长，没有明显的副作用。
因此，尽管该研究的共同负责人——UAB神经外科教授ErwinVanMeir博士、和埃默里大学眼科病理学教授HansGrossniklaus医学博士表示，这类抑制性化合物显示出前景该药物在临床使用前需要进一步优化。总的来说，他们在发表在Oncogene杂志上的论文中写道，“我们的临床前研究支持KCN1芳基磺酰胺支架，进一步转化为转移性葡萄膜黑色素瘤患者的新疗法。”葡萄膜是眼睛的色素层，在此研究之前，已知低氧基因特征表明肿瘤中的低氧水平，与葡萄膜黑色素瘤的预后不良和高转移率有关。
缺氧诱导转录因子（HIF）开启大量基因产物，在癌症生长和转移中起关键作用特别是对于UM，HIF通过调节肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭和粘附以及促进血管生长来滋养肿瘤，来促进肿瘤进展。人们对HIF在指导UM中的亲侵袭性细胞外基质重塑中的作用知之甚少。已知细胞外基质的变化，包括增加的胶原沉积和细胞外胶原纤维的重组，有助于癌症进展和肿瘤细胞侵袭。细胞外基质是所有组织的非细胞成分，为细胞提供物理支架并具有其他生化作用。
缺氧会促进胶原蛋白沉积，部分原因是HIF增加了两种基因产物P4HA1和P4HA2的产生，它们是酶复合物的一部分，将羟基残基添加到原胶原蛋白中的脯氨酸。原胶原是胶原蛋白经历的复杂成熟过程中的前体蛋白。在他们的研究中，VanMeir、Grossniklaus及其同事决定评估P4HA1/2基因的表达与UM患者预后的关系，并确定在转移性UM的临床前模型中抑制缺氧诱导的P4HA1/2表达，是否会产生治疗效果益处。
他们发现，P4HA1和P4HA2是由人UM细胞系中的缺氧诱导的，而KCN1会降低这种诱导。46名非转移性UM患者和46名转移性UM患者的比较显示，P4HA1/2在转移性疾病患者中显着过表达。此外，P4HA1/2表达与UM患者的总体生存率低相关。这表明P4HA1和P4HA2可以作为UM的预后标志物，并且它们可能对疾病的恶性进展和患者存活很重要。
研究人员接下来转向了UM的临床前动物模型。他们表明，腹腔注射后，KCN1在肝脏和眼睛中被大量吸收，它抑制了眼睛原发部位的肿瘤生长和疾病负担，并减少了肝脏中的远处转移。KCN1还在三种不同的模型中增加了存活率，这些模型测试了注射到小鼠葡萄膜后人类UM的生长。该抑制剂在早期给药时在减少转移方面更有效。
在分子水平上，用KCN1处理抑制P4HA1/2的缺氧诱导降低了原胶原中脯氨酸氨基酸的羟基化。它还导致胶原蛋白裂解，并扰乱了胶原蛋白VI（细胞外基质的成熟结构成分）的结构。这些胶原蛋白的变化与肿瘤细胞侵袭的减少有关。
