骨肉瘤第一个抗体偶连药物：BT1769
发布日期：2021-07-16蛋白质组学联合基因组学分析有助于确定骨肉瘤的新靶点，这反过来可能有助于制造新的药物偶联物，例如靶向 MT1-MMP-Bicycle毒素的偶联物 BT1769，用于需求未得到满足的患者群体。
在临床前分析中，研究人员通过定量质谱法在骨肉瘤细胞系和患者来源的异种移植组织中鉴定了 1156 种高度表达的表面蛋白。虽然通过质谱数据库确定了 129 个过表达的蛋白质，但 RNA 测序数据确定了骨肉瘤与正常组织中 195 个过表达的质膜相关基因。特别是，验证了 3 个目标：MT1-MMP、CD276 和 MRC2。由于在骨肉瘤中具有非常高的绝对表达水平，MT1-MMP 被研究人员优先考虑。
安德森癌症中心儿童肿瘤科负责人Richard Gorlick博士说，这些发现不仅可以为将已建立的药物纳入骨肉瘤治疗策略铺平道路，而且还为开发新的毒素结合物开辟了机会。我们的希望是，通过大幅增加可用于治疗 骨肉瘤的药物数量，我们将在该患者群体的治疗方面取得进展。
骨肉瘤是一种我们需要新疗法的疾病，并且已经检查了一些ADC。挑战在于，在开展这项工作之前，我们并不知道很多相关的表面目标。少数只是因为它们在骨肉瘤中有一点表达，并且已知在更常见的癌症中表达。值得注意的是，HER2 在骨肉瘤中有一点点表达；这显然是乳腺癌中一个非常知名的靶点。我们已经尝试过，但效果不佳，一部分原始是细胞表面没有足够的蛋白质靶标来驱动这些治疗的有效性。
使用了哪些方法来帮助确定这些目标？主要用于分析蛋白质的方法是质谱分析蛋白质，包括全蛋白质提取物以及来自患者的骨肉瘤异种移植模型的膜提取物。这些是人类肿瘤，它们被[植入]免疫功能低下的小鼠[并允许]生长。他们忠实地概括了我们直接从患者那里获得的骨肉瘤。我们能够全面分析这些模型，然后我们回到患者样本以确认我们在模型中看到的表达的蛋白质确实在来自人类患者的肿瘤上表达。然后我们在模型系统上测试了药物。
在 2021 年 AACR 年会上，我们展示了蛋白质组学分析的结果，确定了骨肉瘤表面的大量目标。它是针对蛋白质 MMP14 的药物BT1769。BT1769实际上是一种已经在人体临床试验中的药物。它已经通过了第 2 阶段的试验并通过了第 1 阶段的安全性研究。我们知道这是一种人类可以耐受的药物。
我要强调的是，骨肉瘤是用化学疗法治疗的——标准的细胞毒性药物。ADC 将药物带到表达特定目标的细胞中，这提供了潜在的优势；它的细胞毒性方面不会贯穿全身。我们希望即使是[使用]同种药物，副作用也会少一些。
