唐氏综合症儿童的白血病可以预防吗？
发布日期：2021-08-02玛格丽特公主的研究人员首次在临床前模型中，绘制出患有唐氏综合症的婴儿中白血病开始和发展的位置和方式，为未来可能预防这种癌症铺平了道路。患有唐氏综合症的儿童，在其生命的前五年内患髓细胞白血病的风险增加了150倍。
然而，21号染色体的额外拷贝导致白血病的机制尚不清楚。唐氏综合症是一种遗传性疾病，由人类早期发育过程中细胞分裂的随机错误引起，导致21号染色体的额外拷贝。这种额外拷贝是导致与该综合征相关的发育变化、和身体特征的原因，包括易患白血病。
而白血病在胎儿发育过程中开始的确切血细胞类型，以及导致该细胞成为白血病前期的基因改变，直到现在，研究人员一直未能找到。此外，尚不清楚必须在儿童时期积累才能将白血病前期转化为急性白血病的额外突变。
玛格丽特公主高级科学家约翰迪克博士实验室，唐氏综合症白血病早期进化研究和结果发表在《科学》杂志。博士后研究员ElvinWagenblast博士是第一作者，也是附属科学家EricLechman博士和Dick博士是共同资深作者。
“在一个人被诊断出患有这种疾病之前，一系列细胞事件已经发生了，”迪克博士解释说。“在那个时候你无法判断哪一系列事件先发生，你只知道它已经发生了。“我们的模型第一次让我们深入了解人类白血病的过程。我们可能能够通过在早期阶段（即白血病前期）进行治疗来预防急性疾病，以防止其发展为全面的白血病。”
使用包含来自人体组织生物库的人类唐氏综合症细胞的临床前模型，以及由Drs开发的用于人类血液干细胞基因改变的增强型CRISPR/Cas9方法。Wagenblast和Lechman在玛格丽特公主医院，开始着手绘制这种特定白血病进化过程中涉及的步骤。
暂时性白血病前期，是唐氏综合症新生儿中常见的一种独特疾病，它可以在出生后数天至数月内自发消失，或者在四年内通过在某些个体中获得额外的突变而转变为急性髓系白血病。博士Wagenblast、Lechman和Dick在这项工作中，揭示了与短暂性白血病前期相关的独特细胞和遗传事件，从胎儿期开始，到儿童期进一步发展为白血病。
具体而言，该团队能够测试各种血细胞类型，并确定一过性白血病前期仅源自具有GATA1突变的长期造血干细胞（HSC），早在患有唐氏综合症的胎儿的中期。非唐氏综合症样本的HSC不会开始白血病前期。
由于其独特的持续自我更新能力，只有HSC能够再生整个血液系统并保持长期输出。从更广泛的角度来看，儿童白血病的细胞起源仅限于长期HSC的事实可能对唐氏综合症以外的其他类型的儿童白血病产生影响。急性白血病仅在前两个突变（第21号染色体的额外副本和GATA1突变）到位并“启动”改变的长期HSC下游的后代或后代，以获得导致完全转化的进一步突变后，才会发生Lechman博士解释说，急性白血病。
“我们实际上在临床前模型中创造了一种人类疾病，通过展示基因编辑以及正常的人类造血干细胞在其中的行为，我们成功地重现了白血病发展的精确、渐进的步骤，”博士说。“我们现在有很多关于这些突变在导致白血病时所导致的基因异常的线索。”该团队还将CD117/KIT鉴定为一种独特的蛋白质细胞表面标记物，用于改变导致细胞增殖的疾病驱动干细胞。
在临床前模型和设置中，研究人员能够使用小分子CD117/KIT抑制剂靶向和消除白血病前期干细胞，以防止它们发展为急性白血病。研究人员指出，这种预防策略有可能用于唐氏综合症新生儿，甚至扩展到其他已知在胎儿发育过程中开始的儿童白血病。
