难治性乳腺癌的潜在药物靶点：RNA结合蛋白
发布日期：2021-07-11在癌症研究中，一个共同的目标是找到关于癌细胞的一些东西，某种分子驱动它们的生存能力，并确定该分子是否可以被药物抑制，阻止肿瘤生长。更好的是该分子不存在于健康细胞中，因此，它们不会受到新疗法的影响。
这种方法已经取得了很多进展，称为分子靶向癌症治疗，目前的一些癌症治疗方法，会抑制变得过度活跃的酶，从而使细胞增殖、扩散和存活超出正常范围。挑战在于许多已知的癌症驱动分子是“不可成药的”，这意味着它们的类型、形状或位置阻止药物与其结合。
加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员，现在正在探索RNA结合蛋白的治疗潜力，这是一个相对未开发的癌症驱动分子家族。基因（DNA）转录成RNA后，这些蛋白质提供了额外的细胞控制层，确定哪些RNA拷贝被翻译成其他蛋白质，哪些不翻译。像许多控制细胞生长的分子系统一样，RNA结合蛋白在发生故障时会促进肿瘤的发展。
在更新研究中，加州大学圣地亚哥分校医学院团队在人体细胞和小鼠模型中发现，RNA结合蛋白代表了一类新的癌症药物靶点，包括三阴性乳腺癌，一种特别难以治疗的癌症，因为它缺乏大多数其他分子药物靶点。
一种特别突出的RNA结合蛋白：YTHDF2。当研究人员从移植到小鼠体内的人类三阴性乳腺肿瘤中通过基因去除YTHDF2时，肿瘤体积缩小了大约10倍。“我们很高兴RNA结合蛋白，看起来可能成为癌症的新型药物靶点，”资深作者、加州大学圣地亚哥分校医学院细胞和分子医学教授GeneYeo博士说。“我们还不确定在这种情况下、它们有多么容易吸毒，但我们已经建立了一个坚实的框架来开始探索它们。”
Yeo与他实验室的研究生JaclynEinstein博士一起，领导了这项研究。Yeo的团队长期以来一直在研究RNA结合蛋白、在许多其他疾病中的作用。例如，在2016年，他们发现一种此类蛋白质的突变，通过扰乱关键的细胞信息系统而导致ALS。
为了开始探索作为抗癌药物靶点的RNA结合蛋白，研究人员转向了一种称为合成致死性的古老哲学。
研究人员使用CRISPR基因编辑技术，一个一个地系统地沉默了这些癌细胞中的RNA结合蛋白。他们发现了57种RNA结合蛋白，当这些蛋白被抑制时，会杀死具有已知过度活跃的癌症驱动因子的癌细胞。
合成致死方法的优点，是不产生致癌分子的正常细胞应该不受治疗影响。在这57种RNA结合蛋白中，YTHDF2似乎更有前途。Yeo的团队还开发了一种新的实验室技术，称为通过APOBEC介导的分析（STAMP）测量目标，这使他们能够测量以前基本上不可见的东西：RNA结合蛋白如何与单个细胞内的RNA分子相互作用。
研究人员在这项研究中使用STAMP，来详细了解构成乳腺肿瘤的各种细胞在没有YTHDF2的情况下如何表现。该方法揭示了缺乏YTHDF2的癌细胞因压力诱导的细胞凋亡而死亡，这是细胞用来自我破坏的一种精心控制的机制。细胞凋亡应该关闭故障细胞，因此不会出现肿瘤，但它并不总是有效。通过去除YTHDF2，他们设法重新激活了这种细胞死亡信号。
为了测试通过抑制YTHDF2治疗癌症的安全性，研究人员设计了在成年身体的每个细胞中、都缺乏YTHDF2的小鼠，而不仅仅是移植的乳腺癌细胞。这些小鼠看起来完全正常，不仅没有肿瘤，体重或行为也没有变化。
