新生霉素可通过DNA修复故障杀死肿瘤细胞
发布日期：2021-06-30在NatureCancer杂志上的一项研究中，研究人员发现，在实验室细胞系和肿瘤模型中，新生霉素选择性地杀死具有异常BRCA1或BRCA2基因的肿瘤细胞，这些基因有助于修复受损的DNA。
该药物，甚至在对PARP抑制剂耐药的肿瘤中也有效，PARP抑制剂已成为具有DNA修复故障的癌症的主要治疗方法。
“PARP抑制剂，代表了治疗BRCA1、BRCA2或其他参与DNA修复基因缺陷的癌症的重要进展。通过允许肿瘤细胞积累额外的遗传损伤，它们基本上使细胞丧失能力并导致它们死亡，”说AlanD'Andrea，医学博士，SusanF.Smith女性癌症中心和Dana-Farber的DNA损伤和修复中心主任，该研究与RaphaelCeccaldi博士、药学博士的共同资深作者巴黎居里研究所。
“它们对许多患者有效，但癌症最终会产生耐药性并再次开始生长。迫切需要能够克服这种耐药性的药物。”德安德里亚补充道。
BRCA突变，无论是遗传的还是获得性的，在相当大比例的乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌中都有发现。当两条研究集中在肿瘤细胞中的一种关键酶上时，新生霉素在PARP抑制剂耐药性肿瘤中的有效性就出现了。
在2015年发表的一项研究中，D'Andrea和他的同事发现，BRCA1和-2基因功能不佳的肿瘤过度依赖一种称为POLQ的酶的生长和存活。在这项新研究中，他们在BRCA缺陷的肿瘤中筛选了数千种分子，一些用于批准的药物，以查看是否有任何对肿瘤生长的影响。筛选是在实验室细胞系、类器官（肿瘤组织的三维培养物）和动物模型中进行的。
在测试的众多分子和药物中，有一种以其杀死肿瘤细胞同时不伤害正常细胞的能力而脱颖而出——新生霉素。研究人员非常熟悉新生霉素在细胞内靶向的蛋白质——POLQ，特别是称为ATPase结构域的部分。
D'Andrea说，当研究人员查看关于新生霉素的医学文献时，他们发现了一个惊喜。尽管它是作为抗生素开发和使用的，但在1990年代初期已在一项针对难治癌症患者的临床试验中进行了测试。虽然大多数患者没有从药物中受益，但少数患者的癌症消退或稳定。
“当时，没有人知道这种药物的目标是什么，”D'Andrea评论道。“现在我们这样做了，因此，我们有迹象表明哪些患者可能会得到帮助。”根据研究结果，Dana-Farber研究人员将启动新生霉素的临床试验，用于对PARP抑制剂产生耐药性的BRCA缺陷癌症患者。
由于新生霉素是一种安全且被批准用于治疗、另一种疾病的口服药物，因此作为研究药物具有多种优势。“我们期待，在肿瘤分子特征表明对药物，可能有反应的患者中单独或与其他药物联合测试新生霉素，”D'Andrea说。
