海外发现靶向药物可有效阻止胰腺肿瘤
发布日期：2021-06-20胰腺癌是一种侵袭性疾病，其中胰腺组织中形成恶性细胞，胰腺是位于胃后面的长而扁平的腺体，有助于消化和血糖调节。根据美国国家癌症研究所的数据，由于胰腺癌难以及早发现，因此生存率低，仅占美国所有新癌症病例的3%以上，但导致所有癌症死亡人数的近8%.
VCU梅西癌症中心基础研究副主任赛义德·塞布蒂（SaidSebti）博士，曾在莫菲特癌症中心担任过一项临床前研究并发表在《临床癌症研究》上，通过一项临床前研究，确定了一种有效阻止胰腺肿瘤的新药那些、对致癌突变KRAS基因上瘾的人。
Sebti更近与梅西大学的临床同事会面，讨论在胰腺肿瘤含有突变KRAS的患者的临床试验中，评估该药物。“我们发现了CDK蛋白的过度激活，与突变KRAS成瘾之间的联系，我们在临床前利用这种联系来对抗突变KRAS驱动的胰腺癌，保证对患有这种致命疾病的患者进行临床研究，”Sebti说，他也是梅西癌症研究中心的LacyFamily主席、和VCU医学院的药理学和毒理学教授。
“我们的发现非常重要，因为它们揭示了一种新的途径，来对抗一种侵袭性的胰腺癌，其预后非常差，主要是因为它对传统疗法有抵抗力。”
KRAS在90%的胰腺癌中发生突变。Sebti实验室和其他实验室之前的研究表明，一些携带突变KRAS的肿瘤实际上对突变基因上瘾，这意味着没有它它们就无法生存或生长。Sebti着手研究是否有一种药物可以专门杀死对突变KRAS上瘾的肿瘤。
Sebti和合作者，使用了三种科学方法来尝试回答这个问题。首先，他们通过全局磷酸化蛋白质组学绘制了胰腺癌细胞的蓝图，这让他们大致了解了成瘾性和非成瘾性肿瘤在磷蛋白水平上的差异。他们发现了两种蛋白质——CDK1和CDK2，它们表明哪些细胞对突变的KRAS上瘾。
此外，他们分析了来自麻省理工学院和哈佛大学博德研究所的综合数据库，其中包含全基因组CRISPRgRNA筛选数据集。他们发现，CDK1和CDK2以及CDK7和CDK9蛋白与突变的KRAS成瘾肿瘤有关。最后，他们评估了294种FDA药物库，在实验室中选择性杀死突变型KRAS成瘾癌细胞，而非非KRAS成瘾癌细胞的能力，并确定临床前实验中更有效的药物是CDK1抑制剂AT7519，CDK2、CDK7和CDK9。
“使用三种完全不同的方法，我们清楚地得出了相同的结论：肿瘤对突变KRAS上瘾的胰腺癌患者可以从CDK抑制剂AT7519的治疗中受益匪浅，”Sebti说。
为了在来自胰腺癌患者的新鲜患者来源肿瘤中进一步验证这些发现，Sebti与JoseTrevino医学博士、总外科医生和梅西大学肿瘤学杰出教授WalterLawrenceJr.合作开展了这项研究。当时的佛罗里达大学。他们发现AT7519抑制了5名因化疗和/或放疗复发的突变型KRAS胰腺癌患者的异种移植细胞的生长。
AT7519之前曾在多项临床试验中进行过测试，但均未成功，但没有一项试验针对胰腺癌。“如果我们的发现是正确的，并在人类中得到转化，那么我们应该能够在肿瘤对突变KRAS上瘾的胰腺癌患者中看到积极的反应，”Sebti说。
该研究的作者认为，除了胰腺癌，这些发现也可能对KRAS突变普遍存在的结直肠癌、和非小细胞肺癌患者具有临床意义。
