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口服FGFR3选择性抑制剂达博替尼2期临床数据亮眼 低级别中危非肌层浸润性膀胱癌患者客观缓解率最高达79%

　　近日，专注于精准肿瘤疗法开发的生物制药企业Tyra Biosciences公布了旗下高选择性FGFR3口服抑制剂达博替尼（TYRA-300）的2期SURF302试验（NCT06995677）初步临床结果：针对携带FGFR3基因变异的低级别、中风险非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者，这款全新靶向药物展现出了优异的抗肿瘤活性与可控的安全性，有望为这类长期依赖侵入性局部治疗的患者提供更便捷的口服治疗新选择。

　　本次公布的初步数据覆盖了两个不同给药剂量的研究队列：在每日一次60mg剂量组中，纳入疗效评估的14例患者在用药3个月时的总体客观缓解率（ORR）达到79%，其中完全缓解率（CR）高达57%；该剂量下患者治疗后能达到的最佳客观缓解率同样为79%，最佳完全缓解率进一步提升至64%。在每日一次50mg剂量组的12例可评估患者中，3个月时的客观缓解率为67%，完全缓解率为33%，该数据同时对应了队列内患者任意时间点的最佳治疗应答水平。

　　针对仅存在单处标志物病灶的患者亚组，60mg剂量的治疗获益表现更为突出：纳入该亚组的8例患者客观缓解率达到100%，最佳完全缓解率为75%；合并50mg与60mg两个队列的所有单标志物病灶患者共16例，整体客观缓解率高达94%。从应答的持久性来看，所有在用药3个月时达到完全缓解、且完成6个月随访评估的5例患者，在6个月时仍维持完全缓解状态；其中首位入组的受试者在用药12个月时依然保持完全缓解，截至数据公布时已经持续接受治疗14个月，未出现疾病复发。

　　初步的暴露-疗效关联分析显示，药物暴露量高于2500 ng·h/mL药时曲线下面积阈值的14例患者，客观缓解率达到86%；而暴露量低于该阈值的12例患者，客观缓解率为58%，这种暴露量与疗效的正相关关系，在存在多处标志物病灶的患者群体中表现得尤为明显。

　　安全性数据与此前达博替尼已公布的临床特征完全一致，未出现新的安全风险信号：在纳入安全性分析的22例接受60mg每日一次治疗的患者中，仅14%的受试者报告了3级治疗相关不良事件，没有出现3级治疗相关严重不良事件，也没有患者因不良反应下调用药剂量或终止治疗；研究全程未发生4级或5级治疗相关不良事件。临床中同类FGFR抑制剂常见的高磷血症、指甲毒性、眼部毒性等不良反应，在本次研究中均未观察到具有临床意义的异常表现，转氨酶升高相关的治疗不良事件发生率低于10%。60mg剂量组中最常见的治疗相关不良事件为疲劳、腹泻和干眼，其中腹泻基本为1级轻微反应，持续时间短、症状轻微，无需特殊干预即可自行缓解。

　　基于本次积极的初步数据，Tyra Biosciences公布了后续完整开发计划：将继续完成60mg每日一次队列的全部患者招募，同时新增启动70mg每日一次的探索队列，在经尿道肿瘤电切术后的辅助治疗场景中进一步评估达博替尼的疗效与安全性。企业后续将与全球多个国家的卫生监管部门开展沟通，共同敲定3期关键注册试验的研究设计与最优给药剂量，结合监管反馈推进后续注册性辅助治疗试验的筹备工作，推动这款药物尽快落地临床应用。

　　大波士顿泌尿科的Mark Silva医学博士在官方新闻稿中表示：“作为一名社区泌尿科医生，我在日常诊疗中遇到的最大挑战之一，并不是判断哪些患者能从治疗中获益，而是很多患者最终会选择主动监测等待，因为反复尿道插管、膀胱灌注治疗带来的身体负担，已经超过了他们预期能从治疗中获得的收益。这些患者往往只能被动等待肿瘤复发，再接受后续补救治疗。这款耐受性良好、每日仅需口服一次的全新疗法，将从根本上改变现有的临床沟通逻辑，为患者提供他们更愿意接受的治疗选择，也让临床医生有机会在患者下一次复发前主动干预，而不是等到复发发生后再被动应对。”

　　SURF302试验核心设计细节

　　这项2期多中心开放标签临床研究，旨在系统评估达博替尼用于携带FGFR3基因激活突变或融合的低级别中风险非肌层浸润性膀胱癌患者的疗效与安全性，整体计划纳入约90名受试者进入不同的剂量优化队列开展探索。

　　研究设置了明确的入组与排除标准：

　　所有入组患者年龄需满18周岁，经组织病理学确诊为低级别Ta或T1期中风险非肌层浸润性膀胱癌

　　膀胱内存在直径3mm至12mm的残留标志物病灶，同时经基因检测确认存在FGFR3激活突变或融合

　　患者ECOG体力状态评分为0或1，具备耐受口服靶向治疗的身体基础

　　既往接受过FGFR抑制剂治疗、或已经进展为肌层浸润性膀胱癌、存在远处转移或淋巴结阳性的患者，均被排除在研究之外

　　目前已经完成的两个剂量队列中，A队列患者每日口服一次60mg达博替尼，B队列患者每日口服一次50mg达博替尼，后续还将根据已获得的安全性与疗效数据，确定第三个探索队列的给药剂量。研究的主要终点为用药3个月时的完全缓解率，次要终点覆盖缓解持续时间、疾病复发时间、12个月与24个月无复发生存率、无进展生存期以及整体安全性特征。

　　Tyra Biosciences首席医疗官Doug Warner医学博士补充说明：“SURF302试验相当于同时为我们提供了两组关键研究数据，能为达博替尼未来两个核心临床应用场景的开发提供充分支撑。整体来看，本次公布的初步数据大幅深化了我们对达博替尼临床价值的认知，也为我们后续推进3期关键研究的开发打下了坚实基础。”

　　爱诺美康，创始于2015年，注册资金3000万元，位居行业前两位，位于北京和深圳，是专注肿瘤与重大疾病的出国看病服务机构，是出国看病服务行业的先行者（行业前两位），是出国严肃医疗的倡议者。公司自成立以来，始终专注于为肿瘤、神经、心脏等重大疾病患者的出国看病提供全程无外包的完善服务，是众多知名美国医院的官方合作机构。