新一代KRAS G12D抑制剂INCB161734推进3期临床，有望重塑KRAS G12D突变转移性胰腺癌一线治疗格局
发布日期：2026-08-31针对KRAS G12D突变转移性胰腺导管腺癌（PDAC）的靶向治疗研发近期迎来关键进展。加州大学洛杉矶分校胃肠道肿瘤项目联合主任Zev A.Wainberg医学博士在最新学术访谈中指出，在研口服等位基因特异性KRAS G12D抑制剂INCB161734，有望在现有一线标准化疗的基础上进一步提升KRAS G12D突变转移性胰腺癌患者的治疗获益，为这一难治性癌种带来全新的联合治疗选择。
目前全球首个RAS（ON）多选择抑制剂Daraxorasib（Rasonque）已于2026年8月26日获美国食品药品监督管理局批准用于转移性PDAC治疗，泛RAS类药物如分子胶ERAS-0015也已进入该疾病的临床开发阶段，KRAS靶点的胰腺癌治疗赛道正快速发展。在此背景下，INCB161734凭借独特的作用机制和已公布的早期临床数据，成为该领域极具潜力的候选药物。
药物机制与研发逻辑
KRAS G12D突变是胰腺导管腺癌中最常见的致癌驱动因素，在所有PDAC患者中占比极高，是该领域最具普适性的治疗靶点之一。INCB161734属于选择性口服KRAS G12D抑制剂，区别于传统共价KRAS抑制剂，它可以同时结合处于GTP结合活性状态和GDP结合非活性状态的KRAS G12D蛋白，临床前研究数据显示，该药物对KRAS G12D的选择性是野生型KRAS的80倍以上，脱靶效应风险更低。
Wainberg博士在访谈中介绍：“INCB161734是一款非共价的口服KRAS G12D抑制剂，现在我们也将这类药物称为等位基因特异性KRAS抑制剂。它拥有目前所有KRAS G12D抑制剂中规模最大的数据集之一，已经顺利完成1期剂量递增研究，目前正在多个不同瘤种的扩展队列中推进临床探索。”他同时区分了等位基因特异性抑制剂与泛RAS抑制剂的临床差异：“当前在研的多款RAS抑制剂中，不同产品的研发进度和特性各有不同，这类等位基因特异性的KRAS G12D抑制剂的核心优势，是相比泛RAS抑制剂可能拥有更低的毒性和更高的靶点特异性，而我们正在推进的INCB161734与标准化疗联合的临床探索，正是为了验证这一特性能否转化为患者的明确临床获益。”
1期临床数据验证初步疗效与可控安全性
支撑INCB161734推进至3期研究的核心数据来自INCB161734-101首次人体试验，该研究入组了携带KRAS G12D突变的局部晚期或转移性实体瘤患者，要求患者ECOG体力状态评分为0或1，且既往未接受过KRAS G12D选择性抑制剂治疗。
研究分为单药治疗和联合治疗两个部分：单药阶段剂量递增范围覆盖200mg至1600mg每日一次，后续剂量扩展阶段评估了600mg和1200mg每日一次两个剂量的活性；联合治疗队列则将INCB161734分别与吉西他滨联合白蛋白紫杉醇、mFOLFIRINOX两种胰腺癌一线标准化疗方案配对，探索了600mg和1200mg每日一次两个联合剂量，最终将1200mg每日一次确定为联合队列的扩展推荐剂量。研究预设主要终点为安全性和耐受性，次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）和药代动力学特征。
针对重度预处理的可评估PDAC患者，接受1200mg每日一次INCB161734单药治疗的41名患者中，客观缓解率达到37%，疾病控制率为78%。在一线或二线转移性PDAC人群中，1200mg每日一次INCB161734联合化疗的队列（n=8）客观缓解率达50%，疾病控制率为88%；600mg每日一次联合化疗队列（n=15）的客观缓解率为27%，疾病控制率为87%。两个联合治疗队列均维持了与历史数据相当的化疗中位相对剂量强度，未出现明显的化疗剂量减量，同时单药和联合治疗队列中均观察到血浆循环肿瘤DNA的深层分子缓解，提示药物的靶向抗肿瘤活性明确。
安全性数据方面，1200mg每日一次INCB161734单药治疗组中，90.2%的患者报告了任意级别的治疗相关不良反应（TRAEs），19.7%的患者出现3级及以上治疗相关不良反应，仅3%的患者因治疗相关不良反应停药。该组最常见的不良反应为恶心（59.0%）、呕吐（57.4%）、腹泻（54.1%）和疲劳（32.8%），值得注意的是，绝大多数胃肠道不良事件为1级轻中度，且在治疗第一周期后即可明显改善，整体安全性特征可控。
3期DAWN-303试验正式启动
基于1期研究的亮眼数据，全球多中心3期DAWN-303试验（NCT07522073）已正式启动，该研究将在既往未经治疗的KRAS G12D突变转移性PDAC患者中开展，患者按1:1随机分配，接受研究者选择的标准化疗方案（改良版mFOLFIRINOX，或吉西他滨联合白蛋白紫杉醇），分别联合INCB161734或安慰剂治疗。这项3期研究将承接此前在2026年胃肠道癌症研讨会上公布结果的INCB161734-101试验，进一步在大样本人群中验证INCB161734联合化疗用于胰腺癌一线治疗的临床价值，有望为这一长期治疗手段有限的难治性癌种建立全新的一线治疗标准。
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