《信号转导与靶向治疗》发表TDI01最新研究：高选择性ROCK2抑制剂为中重度慢性移植物抗宿主病带来新治疗选择
发布日期：2026-08-31近日，国际学术期刊《信号转导与靶向治疗》刊发一项多中心开放标签1b/2期临床研究（NCT06169722）结果，由我国自主研发的高度选择性ROCK2抑制剂TDI01，在中重度慢性移植物抗宿主病（cGVHD）患者治疗中展现出高水平临床应答率，同时拥有可控的安全性特征，为异基因造血干细胞移植后出现难治性cGVHD的患者提供了全新的治疗路径。
慢性移植物抗宿主病是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后最主要的非复发相关发病原因，对于标准免疫抑制治疗期间或之后病情进展的患者，现有临床治疗选择十分有限。目前已获批用于难治性场景的ROCK2抑制剂Belumosudil（Rezurock）和JAK抑制剂鲁索利替尼，仍无法满足大量多线治疗失败、合并多器官受累患者的临床需求。作为新一代ROCK2抑制剂，TDI01对ROCK2的选择性是ROCK1的1000倍以上，理论上可在保留治疗活性的同时降低脱靶相关不良反应风险。
研究设计与基线特征
这项1b/2期研究于2024年2月至2025年1月期间，在全国23个临床中心共纳入60名符合条件的患者。入组标准要求患者年龄介于18至75岁之间，ECOG体力状态评分为0至2分，且此前已接受过1至5线针对cGVHD的系统性治疗。患者按序分配至两个剂量队列，分别接受每日一次200mg（n=30）或400mg（n=30）的TDI01治疗，研究预设的主要终点为24周最佳总体缓解率（BORR）和治疗相关安全性。
基线数据显示，全部入组患者中位年龄为37.0岁（年龄范围19-55岁），其中70.0%为男性。患者接受异基因造血干细胞移植的基础血液病覆盖多个类型：急性髓系白血病占41.7%，骨髓增生异常综合征占16.7%，急性淋巴细胞白血病占13.3%，慢性髓系白血病占8.3%，再生障碍性贫血占5.0%，急性早幼粒细胞白血病占3.3%，其余其他类型占11.7%。75.0%的患者移植来源为外周血干细胞，HLA配型状态中全匹配占36.7%，部分匹配占38.3%。
入组患者的疾病基线状态普遍偏晚：cGVHD中位病程已达1.80年，73.3%的患者此前接受过鲁索利替尼治疗，65.0%的患者存在肺部受累，整体人群中38.3%为中度cGVHD，61.7%为重度cGVHD，属于典型的重度预处理难治性患者群体。
核心疗效与安全性结果
在可评估疗效的57名患者中，TDI01治疗24周的最佳总体缓解率（BORR）达到77.2%（95%置信区间，64.2%-87.3%），其中400mg每日一次队列的24周BORR高达86.2%（95%置信区间，68.3%-96.1%），200mg队列的24周BORR为67.9%（95%置信区间，47.6%-84.1%）；研究终点节点24周时的总体客观缓解率（ORR）为52.6%（95%CI，39.0%-66.0%）。
疗效的持久性表现亮眼：研究尚未达到中位反应持续时间，64.6%（95%CI，28.0%-86.1%）的患者治疗应答持续至少6个月。同时中位无失败生存期（FFS）也尚未达到，400mg组24周无失败生存概率为89.2%（95%CI，70.1%-96.4%），200mg组为78.6%（95%CI，58.4%-89.8%），全部人群6个月总生存率达到98.2%（95%CI，88.2%-99.8%）。
治疗应答覆盖多个受累器官：肝脏受累患者的24周BORR为52.6%，食管受累患者为50.0%，上消化道受累患者同样达到50.0%；肺部受累患者中23.7%（95%置信区间，11.4%-40.2%）实现症状评分应答，18.4%（95%置信区间，7.7%-34.3%）的患者第一秒用力呼气容积（FEV1）较基线改善至少10%。400mg组中位起效时间仅为30.0天，200mg组为44.5天，药物起效速度较快。此外29.8%的患者改良Lee症状量表评分较基线减少至少7分，症状负担明显减轻；基线接受糖皮质激素治疗的32名患者中，19.4%的患者在第24周时糖皮质激素剂量较基线减少至少50%，帮助患者降低长期激素暴露带来的相关副作用风险。
安全性数据显示，TDI01治疗相关的最常见不良反应为一过性胆红素升高，血液学毒性发生率低，因不良反应导致停药的情况十分少见，整体安全性特征符合可控预期。
本研究主要作者、来自北京大学人民医院的莫晓东医学博士及其团队在论文中指出：“TDI01在经过多线重度预处理的中重度cGVHD患者中展现出优异的临床疗效，即便对于此前接受过鲁索利替尼治疗、存在难治性多器官受累的患者同样有效，同时拥有可接受的安全性表现，有望成为这类难治患者新的标准治疗选择。”
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