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安德森癌症中心转诊机构 介绍晚期肿瘤的理想靶点

发布日期:2017-06-25

噬菌体展示和转移动物模型这两种方法相结合,已经确定了几个靶分子。在后述功能统一鉴定参与转移进程的肽,提供了一个理想的策略。实际上验证几个不同的噬菌体展示方法学鉴定的靶标。安德森癌症中心转诊机构爱诺美康介绍,异黏蛋白(metadherin,MTDH)编码了一种跨膜蛋白,它参与细胞间黏附,近被确定为乳腺癌不良预后的分子标记。

2004年,Brown等利用高转移潜能的小鼠乳腺细胞系4T1,创建了包括分泌和跨膜蛋白的噬菌体表达文库,这个文库随后在体内筛选以鉴定那些特异性归巢到肺的特异蛋白,MTDH是以这种方法鉴定的第一个候选蛋白与对照相比,结合在肺的内皮上展示的MTDH肽的噬菌体提高了20倍。相反在4T1细胞表面能检测到MTDH蛋白,这说明在体内发生了这种作用。

安德森癌症中心转诊机构 介绍晚期肿瘤的理想靶点

安德森癌症中心转诊机构爱诺美康介绍,利用siRNA干扰MTDH基因,或MTDH中和抗体处理,大大地抑制了4T1细胞在肺内体具有更高的靶向性。采用多柔比星与模拟肽相结合以评估在肿瘤动物模型中针对整合素靶向治疗的可行性。与非靶向或未结合多柔比星相比,同等剂量下,多柔比星RGD4C靶向治疗具有较低的毒性、诱导血管死亡、抑制肿瘤生长以及抑制肿瘤转移至淋巴结和肺、而且av特异性中和抗体能够抑制整合素ctv阳性黑色素瘤移植瘤模型的生长和转移,但对整合素阴性黑色素瘤移植瘤模型的生长和转移没有影响。

这些研究验证了在晚期转移病人的II期临床试验中,针对整合素av,可以和一些化合物包括人源单克隆抗体和寡氨基酸肽结合开展靶向治疗的策略。安德森癌症中心转诊机构爱诺美康介绍,近,Kang实验室研究已经发现8q22的染色体基因扩增可导致乳腺癌细胞MTDH上调。与2004年Brown结果相似,人乳腺癌细胞MDA-MB-231中MTDH下调可抑制肺转移,但不影响脑转移或骨转移,这显示在整个转移进程中MTDH的定向转移作用。

安德森癌症中心转诊机构爱诺美康介绍,已经证明MTDH可介导乳腺癌细胞的化疗耐受,如果癌细胞与内皮细胞共培养,这个结果将进一步增强。总之MTDH是晚期肿瘤的理想靶点,尽管这个还是新的蛋白特性亟待解决。整合素在黑色素瘤小鼠模型中,包含Arg-Gly-AsP(RGD)噬菌体展示肽(RGDWC噬菌体)高度特异性地结合整合素avp3 和相对于不含肿瘤组织的脉管系统或包含RGD其他基序噬菌体展示肽,RGD4C噬菌体则特异性归巢肿瘤相关的内皮。这个发现与之前研究整合素在肿瘤血管系统中活化的观点相一致。

安德森癌症中心转诊机构爱诺美康介绍,由于RGD4C噬菌在一个替选策略中,噬菌体展示技术用来绘制前列腺癌患者中血清来源抗体的差异。在这个技术中,体液免疫反应表现了肿癉呈递抗原的特征,由噬菌体展示的与这些抗体合的肽反映了基y肿瘤的抗原。通过这种筛选方法,鉴定的多肽是GRP78模拟物(GRP78是应急诱导因子热休克蛋白70家族的成员)。

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爱诺美康翻译部 • 译