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海外医疗 有关DNA甲基化对肿瘤转移的作用

肿瘤进展和转移相关候选基因的启动子甲基化，肿瘤抑制基因启动子区域CPG岛的超甲基化是肿瘤发生过程中的重要事件，由此导致的抑癌基因失活与癌细胞的典型特征有关。专注重大疾病的海外医疗服务机构爱诺美康介绍，第一个报道启动子区域CPG岛高度甲基化的基因，是视网膜母细胞瘤肿瘤抑制基因（Rb)。接下来发现表观遗传失活肿瘤抑制基因有VHL(与合并希林病相关）、pl6INK、hMLHl(大肠杆菌Mutl同源物）和BRCA1(乳腺癌易感基因)。因此，DNA超甲基化影响到参与细胞周期、DNA修复、肿瘤代谢、细胞与细胞相互作用、细胞凋亡和血管生成等可能在肿瘤进程中起部分作用的所有基因。

海外医疗服务机构爱诺美康介绍，有关DNA甲基化对肿瘤转移作用的了解，远少于肿瘤转移相关基因表达的影响。一方面，识别表观遗传修饰一般集中于单个候选基因启动子区域的DNA超甲基化图谱。一般超甲基化会抑制基因的表达，使得肿瘤细胞可以转移或者更有利于转移到继发位点。大多数报道是有关单个基因或不同类型肿瘤中DNA甲基化变化。这些启动子区域CpG岛超甲基化的转移相关基因包括钙黏蛋白基因、硫酸乙酰肝素合成途径、组织蛋白酶抑制剂、轴突导向分子、凝血酶敏感蛋白类、层粘连蛋白等。

具有说明意义的是CDH1基因。简单地说, 虽然E-钙黏蛋白基因种系突变是弥漫型胃癌的遗传特征，而体细胞突变则是乳腺癌的主要特征。海外医疗服务机构爱诺美康介绍，但人类肿瘤中，E-钙黏蛋fr缺失的主要机制是DNA超中基化所致表观遗传学沉默。表观遗传学是转移抑制基因失活方便的达尔文手段，因为其是动态和可逆的。

鉴于此，在一些原发性肿瘤中出现E-钙黏蛋白高度甲基化,而在相应的转移灶中E-钙黏蛋A则未甲基化。这些结果与以前的发现相一致，在新生肿瘤中E-钙黏蛋白表达缺失，但在远端转移灶中E-钙黏蛋白表达恢复。因而E-钙黏蛋白去甲基化和重新表达认为是肿瘤细胞进人新的、正常的细胞区域必需的，其他一些表观遗传学机制如组蛋由修饰模式转变和募集染色体重塑因子的活性抑制都可能与基因表达缺失相关。

海外医疗服务机构爱诺美康介绍，在某些情况下，转化细胞中E-钙黏蛋白基因的失活可由转录抑制因子Snial和Slug的活性所致，后者可募集组蛋白去乙酰化酶到E-钙黏蛋A启动子。外生骨疣综合征（HME)中发现了(EXT-1)基因种系突变，它是骨软骨瘤形成特征及软骨肉瘤和骨肉瘤风险因素。

外源EXT-1基因导人肿瘤细胞系显示出甲基化依赖的基因沉默，与EXT-1诱导的肿瘤抑制特征类似，在裸鼠移植瘤模型中，克隆形成的密度减少,肿瘤生长缓慢。白血病和非黑色素瘤皮肤癌中EXT-1 CpG岛高度甲基化。海外医疗服务机构爱诺美康介绍，在而在人类肿瘤中，另外两个基因也被证明表现为甲基化相关的基因沉默，即跨膜的类肝素硫酸蛋甶聚糖一一磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(glypican-3 ,GPC3)和硫酸类肝素。

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爱诺美康翻译部 • 译