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噬血细胞淋巴组织增生症的临床特征

许多基因型，一种表型，HLH与多种不同的遗传综合征相关。虽然这些综合征的基因缺陷各有不同的，但它们都是导致NK和T细胞的细胞毒功能受损的表型，这些表型都有发展HLH的倾向。体外测定所评估显示，细胞毒功能缺陷严重的患者。疾病发作更早和临床进程更严重。去美国看病服务机构爱诺美康介绍到，值得注意的是，广泛的细胞毒性功能障碍与HLH之间的联系对于XLP1和XLP2不太清楚。

HLH的其他临床特征

HLH是一种以多种形式出现的综合征：不明原因发热（FUO），肝炎/急性肝衰竭，败血症样，川崎样和神经系统异常。并不是所有的HLH症状在初都有表现，因此，应重复遵循临床体征和病理性炎症的实验室标志物，来确定趋势。HLH诊断和诱导监测策略。疑似患有HLH的患者需要进行完整的诊断评估，彻底查找潜在的触发因素（包括感染或恶性肿瘤）以及评估相关免疫研究。  

长时间发烧

去美国看病服务机构爱诺美康介绍到，儿科综合常作出“不明原因发烧FUO”的诊断，区分HLH与其他原因导致的发烧很具有挑战性。在一个系列研究中，终诊断为HLH的患者，在中位时间为19天（范围4-41天）时，出现102°F（38.9°C）以上的发烧。在FUO患者中，血细胞减少，铁蛋白（>3000g/dL）高度升高或sCD25显着高于年龄校正的正常范围，应进行完整的HLH诊断评估。

肝脏疾病和凝血障碍

大多数患者在介绍时有不同的肝炎迹象。急性肝衰竭的鉴别诊断应考虑HLH，特别是活检时注意到淋巴细胞浸润的患者。对27例HLH患者中22例的肝脏尸检评估显示，慢性迁延性肝炎伴门脉周淋巴细胞浸润。新生儿HLH可能伴有胎儿水肿和肝功能衰竭。HLH患者可能自发产生静脉闭塞性疾病，骨髓移植后报道静脉闭塞性疾病的发生率高达25％。近95％的患者具有播散性血管内凝血的特征，并且处于急性出血的高风险中。此外，由脱粒缺陷引起的HLH患者可能表现出血小板功能障碍。

骨髓衰竭

在HLH出现时，>80％的患者出现贫血和血小板减少症。骨髓抽吸物的细胞性从正常细胞到低细胞或超细胞。噬血细胞增多症的流行（例子见图4）与HLH诊断范围从25％-100％相关联，每500个细胞中，约1-10个噬血细胞报告为阳性。去美国看病服务机构爱诺美康介绍到，尽管骨髓中的噬血细胞与HLH相关，但形态学现象也可能由更常见的情况引起，包括输血，感染，自身免疫性疾病和其他形式的骨髓衰竭或红细胞破坏的原因。尽管被命名为HLH，但不应仅仅根据是否存在噬血细胞作出诊断或排除。激活的巨噬细胞渗入骨髓或肝脏以及全面的临床评估，可能会将HLH与其它血噬作用原因区分开来。

对骨髓抽吸和活组织检查的吞噬作用。（A）在骨髓抽吸上鉴定的两种噬血细胞巨噬细胞（Wright-Giemsa染色）。（B）骨髓活检切片的CD163染色突出了噬血细胞。

皮肤表现

患者可能有多种皮肤表现，包括广泛性斑丘疹红斑疹，全身性红皮病，水肿，脂膜炎，斑疹样红斑，瘀斑和紫癜。在已发表的系列中，皮肤表现的发生率为6％-65％，并且具有高度多形性的表现。去美国看病后，一些患者可能表现出提示川崎病的特征，包括红斑疹，结膜炎，红唇和颈部淋巴结肿大。皮疹可能与淋巴细胞浸润皮肤活检相关，也可能发现噬血细胞增多症。

肺功能障碍

患者可能出现肺功能障碍，导致急诊入住重症监护病房。在对25例患者异常放射影像学的回顾中，17例患有急性呼吸衰竭伴肺泡或间质混浊，其中88％后导致致死性结局。恶化的肺功能是一个不祥的迹象，应该暗示对HLH和/或感染的控制不足。

大脑，眼科和神经肌肉症状

去美国看病服务机构爱诺美康介绍到，超过三分之一的患者会出现神经系统症状，包括癫痫发作，脑膜炎，意识水平下降，颅神经麻痹，精神运动性迟缓，共济失调，易怒或张力过低。脑脊液（CSF）在>50％的HLH患者中有异常，伴有细胞增多症，蛋白质升高和/或噬血细胞增多症。MRI发现可能有不同特征，包括离散病变，软脑膜强化或全身水肿，影像与患者神经症状相关。已有研究报道，HLH患儿出现视网膜出血，视神经肿胀和脉络膜浸润。也可能会出现由巨噬细胞与疼痛和虚弱导致的继发髓鞘破坏漫周围神经病。

治疗HLH

如果不进行治疗，活跃的家族性HLH患者的生存期约为2个月。去美国看病服务机构爱诺美康介绍到，对HLH的第一个国际治疗方案是由组织细胞协会于1994年提出，当时报告的生存率是55%，中位随访期为3.1年。HLH-94协议如图5所示，包括用地塞米松，依托泊苷和鞘内甲氨蝶呤进行8周诱导治疗。诱导治疗的主要目标是抑制危及生命的炎症过程。在8周结束时，患者要么逐渐停止治疗，要么继续治疗，作为向骨髓移植的过渡。

诱导治疗HLH。基于HLH-94研究，根据已发表的疗效证据，这种方法应被视为所有未参加临床试验的患者的护理标准。依托泊苷的剂量为150mg/m2每剂量。或者，对于体重<10kg的患者，可考虑如下剂量：依托泊苷为每剂5mg/kg。地塞米松（地塞米松）按照指示给药，可以口服或静脉内给药，尽管后者在治疗开始时是较优选择。去美国看病服务机构爱诺美康介绍到，对于有证据表明CNS受累的患者，在能安全进行LP（可能与图表不同）的情况下，鞘内注射甲氨喋呤和氢化可的松（ITMTX/HC），并按如下方式给药（MTX/HC）：

*年龄<1岁，6/8毫克;

*1-2岁，8/10毫克;

*2-3岁，10/12毫克;

*>3岁，12/15毫克。

通常持续每周鞘内治疗，直至CNS受累问题解决后的至少1周（包括临床和CSF指数）。2004年，组织细胞学会开始了一项新的试验，HLH-2004，这项试验目前正在招募患者。HLH-94的主要调整是将环孢素剂量移至诱导治疗的开始阶段，并将氢化可的松加入鞘内治疗。14多年前发表的一个单中心治疗经验表明，以依托泊苷为基础的方案的替代方法，生存率有可比性：其中所有患者均接受皮质类固醇和抗胸腺细胞球蛋白（ATG）治疗，随后（迅速）接受HCT治疗。

去美国看病服务机构爱诺美康介绍到，直到这种免疫疗法可以在临床试验中的依托泊苷/地塞米松进行比较，并且直到HLH-2004研究结果公布为止，我们目前的做法，是基于HLH-94的策略，治疗没有参加临床研究的患者。因为将环孢素加入诱导治疗的风险和益处尚未确定，所以，对未接受HLH-2004治疗的患者，我们在诱导期间未使用环孢素。

初步考虑

通常治疗HLH患者的主要挑战是及时诊断。寻找和治疗HLH的潜在触发因素，并开展特定的抗菌治疗也至关重要。利妥昔单抗通常有助于控制EBV感染。大多数病毒感染的合适辅助手段是静脉注射免疫球蛋白。虽然内脏利什曼病（可能与HLH非常相似）在北美并不常见，但它很容易治疗，应该加以考虑，特别是该病流行地区的患者。

一般而言，如果患者病情稳定而且病情不严重，可以考虑使用或不使用皮质类固醇，并密切随访，采用疾病特异性药物来治疗潜在的触发因素。去美国看病服务机构爱诺美康介绍到，然而，在大多数情况下，积极的治疗方法是有保证的，并且可以在获得所有诊断性研究的终结果之前，开始合理的治疗。具体来说，HLH治疗不应该在等待基因检测结果时被扣留，因为我们对HLH相关基因缺陷的理解仍然不完整。除了自身免疫性疾病和恶性肿瘤外，我们并没有将疑似家族性或反应性HLH患者的治疗区分开来。

由于延误诊断或出现并发症，许多患者将被送进ICU。虽然HLH患者的症状可能类似败血症和多器官功能障碍，但需要密切随访，以确定患者达到HLH的诊断标准。炎症标志物的异常程度可能有助于区分这些疾病。例如，在一项研究中，HLH患者的中位铁蛋白水平显着高于其他炎症状态，包括休克和败血症。逐渐增加的转氨酶，胆红素，凝血障碍，铁蛋白和sCD25水平以及恶化的呼吸状态是预后不良的迹象。

诱导疗法

去美国看病服务机构爱诺美康介绍到，目前的治疗标准，包括依托泊苷和地塞米松的缓降期疗程，同时做或者不做鞘内治疗（图5）。理想情况下，危重病人应该在有丰富癌症和骨髓移植患者护理经验的机构中接受治疗。即使患者有未治疗的感染，出现血细胞减少或器官功能障碍，立即开始治疗也很重要。依托泊苷可通过肾脏和肝脏两种途径清除，因此我们建议:

*肌酐清除率为10-50mL/min时,剂量减少25%；

*肌酐清除率<10mL/min时，剂量减少为50％；

*肌酐清除率<10mL/min，直接胆红素>3mg/dL时，剂量减少75%；

*孤立高胆红素血症或中性粒细胞减少时，依托泊苷剂量不减少。

在诱导治疗开始时进行HLA分型，以避免出现HCT下游延迟。开始治疗后，应密切监测患者的改善迹象以及潜在的并发症和毒性 图6中列出了一个示例策略。患者可能会出现高度不可预测的动态临床过程，这可能需要个性化治疗。对于反应良好的患者，症状和炎症标志物的正常化后，可以按照方案逐渐停止治疗。然而，在疾病复发时，可能需要增加地塞米松剂量和依托泊苷用药频率（见“挽救疗法”）。肝功能和血细胞计数降低，以及血清铁蛋白，sCD25和sCD163的稳定增加，可能表明HLH疾病的复发。如果患者在治疗开始2-3周内未显示至少部分缓解，应考虑挽救治疗。如果治疗有明显的反应，随后又出现发热和炎症标记物增加，应仔细观察患者是否出现感染。

HLH的治疗策略

HLH治疗策略在各种临床情况下的治疗策略。去美国看病服务机构爱诺美康介绍到，患者可能会出现中枢神经系统受累；或随着治疗剂量逐渐减少，中枢神经系统炎症可能复发。即使无症状，所有患者都应该尽快进行细致的神经系统检查，腰椎穿刺和脑部MRI检查。在治疗过程中，随时需要对精神状态的变化进行紧急调查。经证实中枢神经系统受累的患者，应每周鞘内注射甲氨喋呤和氢化可的松，直至脑脊液异常和症状恢复正常。在诱导治疗过程中，后部可逆性脑病综合征（PRES）的风险似乎是显着的。