去势抵抗前列腺癌：双靶点抑制剂，延长生存期
发布日期：2025-07-04Gedatolisib是一种新型、有效的pan-PI3K和mTORC1/2抑制剂，旨在诱导PI3K/AKT/mTOR(PAM)通路的全面阻断。这种作用机制针对所有4种I类PI3K亚型和两种mTOR复合物，与其他目前批准和研究的单独或联合靶向PI3Kα、AKT或mTORC1的疗法不同。
与PI3K抑制剂或mTOR抑制剂相比，gedatolisib能抑制所有四种I类PI3K亚型和mTOR，限制了其耐药性的潜在发展。此外，gedatolisib还可以解决在没有mTOR抑制剂的情况下，靶向PI3K抑制剂时可能产生的耐药机制。其初步临床数据表明，在转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者中具有良好的疗效和可控的安全性。
在一项开放标签、多中心、1/2期临床试验(NCT06190899)的1期部分中，评估gedatolisib与darolutamide(Nubeqa)(一种已批准的雄激素受体抑制剂)联合使用，38名mCRPC患者被随机分配接受darolutamide联合120mg或180mggedatolisib，每周一次，持续3周，停药1周。
联合组的初步疗效和安全性分析(数据截止日期为2025年5月30日)显示6个月影像学无进展生存期(rPFS)率为66%。该数字与该患者群体中单独使用雄激素受体抑制剂的已发表数据相比是有利的。
安全性分析也令人鼓舞。没有患者因治疗相关不良事件(AE)而停止治疗，并且不需要减少gedatolisib或darolutamide的剂量。重要的是，没有报告3级高血糖。在4例(10.5%)患者中观察到2至3级口腔炎。
这种新型联合疗法的6个月rPFS率优于雄激素受体抑制剂的历史数据。在这种情况下，第1阶段完成后，最多40名额外患者将被随机分配到最多4个1b期队列中，以确定推荐的2期剂量(RP2D)。随后的2期剂量扩展研究将招募多达18名额外患者，目标是大约30名接受RP2D联合标准剂量darolutamide治疗的患者。
附临床试验介绍：
题目：Gedatolisib联合darolutamide治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的1/2期、开放标签、随机、剂量探索和剂量扩展研究
期别：1/2期
有无对照组：无
人数：54名
纳入标准：
成年男性≥18岁;
经组织学或细胞学证实的前列腺腺癌诊断为无小细胞成分且具有<10%神经内分泌型细胞;
受试者必须患有转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC;即手术去势后或药物雄激素治疗期间发生转移进展);
基于实体瘤反应评估标准(RECIST)v1.1的进展性mCRPC，并按照前列腺癌工作组3(PCWG3)标准中指定的方式进行修改，由以下至少一项标准定义：
1.PSA进展定义为PSA水平至少升高2次，每次测定之间至少间隔1周。进入研究所需的最低PSA为1.0ng/mL。
2.软组织进展定义为根据自治疗开始以来的最小LD总和或出现一个或多个新病灶，所有目标病灶的最长直径(LD)总和增加≥20%。
3.骨病进展(可测量疾病)或通过骨扫描发现2个或更多新的骨病灶。
如果受试者未接受双侧睾丸切除术，则使用促黄体激素释放激素(LHRH)类似物(激动剂或拮抗剂)继续剥夺原发性雄激素;
东部肿瘤合作组(ECOG)体能状态评分≤1
使用一种针对转移性疾病的下一代雄激素受体信号转导抑制剂(例如，阿比特龙、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、达洛鲁胺)治疗期间的进展
足够的骨髓、肝脏、肾脏和凝血功能等。
