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丹娜法伯癌症研究院揭示乳腺癌治疗耐药的机制

Dana-Farber癌症研究院（爱诺美康转诊医院之一）的一项研究阐明，雌激素受体阳性（ER+）的乳腺癌有一种特异性机制，使得这类乳腺癌可能对标准治疗产生抗药性，并且可能转移。出国看病服务机构爱诺美康介绍到，科学家认为这一机制解释了ER基因本身突变的乳腺癌，对治疗产生抗药性、并易于转移的原因。

ER基因是芳香酶抑制剂和他莫昔芬等药物的靶点，而对于ER阳性乳腺癌患者而言，产生耐药性是乳腺癌患者死亡的常见原因，也是急需解决的问题。Dana-Farber功能性癌症表观遗传中心主任 Myles Brown，和苏珊F.史密斯妇女癌症中心的Rinath Jeselsohn医生，共同带领研究小组，他们近发表了研究结果。

出国看病服务机构爱诺美康介绍到，大多数乳腺癌患者的肿瘤是由雌激素刺激产生的。大多数治疗方法通过预防雌激素产生，或阻断癌细胞中的雌激素受体来阻止雌激素的结合，目的是使肿瘤“挨饿”，得不到雌激素，从而抑制癌症的生长。

内分泌疗法，包括使用他莫昔芬和芳香化酶抑制剂药物，可以预防早期乳腺癌的复发，并且可以减缓转移性疾病的进展。然而，在约三分之一的转移性ER阳性乳腺癌患者中，使用内分泌治疗药物后，肿瘤仍然继续生长，即使是在没有雌激素的情况下，而这些肿瘤有抗药性的患者通常无法治愈。

研究人员试图在分子水平上，找出肿瘤产生抗药性的原因，他们发现ER阳性的乳腺癌患者中，很多都存在雌激素受体基因突变。出国看病服务机构爱诺美康介绍到，2013年，Jeselsohn及其同事报告，转移性ER阳性乳腺癌患者的肿瘤中发现ER突变。然后，科学家创建了乳腺癌实验室模型，以研究基因突变对耐药性的影响。他们估计，约三分之一的ER阳性乳腺癌转移患者中，肿瘤有耐药性。在这些出国看病实验中，研究人员发现，激素受体基因突变，会导致肿瘤对他莫昔芬和氟维司群（一种雌激素阻断剂）和雌激素缺乏产生抗性。

然而，在新的报告中，Dana-Farber的医生有一个新发现，ER基因三个突变不仅会引起肿瘤对雌激素阻断产生抗性，而且会导致启动乳腺肿瘤转移到其他器官的基因。突变基因的这种意想不到的额外作用被称为“再生”作用。

这就告诉我们，尽管药物对肿瘤进行了选择，“挑出”了那些在没有雌激素的情况下，仍然可以生长的肿瘤。同时，这些突变也给了肿瘤转移上的优势，”Brown解释说。出国看病领域的研究人员，使用CRISPR-Cas9基因编辑工具“搜索”ER突变的细胞，以识别有重要作用的基因。在他们识别出的基因中，CDK7特别让人感兴趣，因为它是潜在的药物靶标。

事实上，丹娜法伯的团队以前开发了实验性CDK7抑制剂，名为THZ1。细胞培养和移植乳房肿瘤动物模型测试表明，THZ1和内分泌阻滞剂氟维司群组合使用，比单独使用两者中任一种，减缓肿瘤的生长的效果都更好。

出国看病服务机构爱诺美康介绍到，研究报告的作者说：“这些结果支持双药组合，以克服由ER突变体引起的内分泌阻力。这个治疗策略是有潜力的。”Jeselsohn说，丹娜法伯的研究小组目前正在开发临床CDK7抑制剂，并且补充道“我们希望对这些药物进行检测，并在ER阳性、转移性乳腺癌患者身上开展临床试验。”