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海外医疗 抗体机制影响肿瘤治疗效果

对于一种抗体来说，其作用机制是多方面的，这些作用机制之间也会相互影响发生协同或者拮抗，并影响到终的肿瘤治疗效果。有时候，人们根据设想开发出一种抗体，意图通过某种机制来抑制肿瘤，但在实际使用时，常常会发现另外一种机制也在发挥重要作用。比如，有时候通过药物破坏肿瘤细胞的信号通路，也许会降低抗体与肿瘤表面抗原的结合，从而影响抗体发挥诱导ADCC的作用。

海外医疗服务机构爱诺美康介绍到，抗体介导的肿瘤细胞死亡，可以促进抗原提呈细胞对肿瘤抗原的摄取、加工和提呈，继而促进机体抗肿瘤免疫应答。为了提高单克隆抗体的抗肿瘤效果，在早期，人们主要关注于如何能够增加抗体，对肿瘤细胞直接的细胞毒作用。通过与放射性核素、药物、毒素及酶的偶联，就形成了多种抗体衍生药物，并在临床上取得了一定的治疗效果。

有三种抗体偶联制剂，被FDA批准用于血源性恶性肿瘤的治疗。其中，替伊莫单抗和碘-131（1311）托西莫单抗，都属于靶向CD20的放射免疫治疗药物（RIT），用于治疗复发性和（或）利妥昔单抗难治性滤泡型或低级别淋巴瘤。第三种被批准的抗体偶联剂是Brentuximab vedotin，它的单克隆抗体和微管破坏剂MMAE偶联而成。目前，该药物已被批准用于治疗间变性大细胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤的治疗。

在二十世纪七八十年代，海外医疗就开始把抗体与一系列蛋白毒素如蓖麻毒素、铜绿假单胞菌外毒素、白喉毒素偶联在一起。由于蛋白毒素具有免疫原性，而且这种药物在发挥毒性作用时不具有特异性，使得这方面的尝试一直没有取得较大突破。但是，在免疫毒素研究中积累的经验，很大地促进了抗体-药物偶联剂（ADC）的发展。

抗体药物偶联剂用小分子药物代替了蛋白毒素，从而大大降低了药物的免疫原性。目前，常用于偶联的小分子药物主要包括卡奇霉素、MMAE、美登素。卡奇霉素可以结合于DNA并致其断裂；MMAE可以阻断微管蛋白的多聚化；美登素可以抑制微管的装配，能够通过使DNA交联而发挥作用。海外医疗领域在设计抗体偶联剂的时候，抗体与药物之间的连接头是至关重要的，它必须能够把药物和抗体有效地连接在一起，又不影响抗体的特异性。还要维持药物在体内的稳定性，特别是药物被细胞内吞后，要保证药物能够在合适的位置释放出来。

吉姆单抗、奥佐米星是由抗CD33抗体与卡奇霉素偶联而成，是FDA批准的第一个抗体-药物偶联剂。2000年，该药物被批准用于治疗CD33阳性的急髓性白血病，但是药物上市后的统计研究发现，该药物不仅不能够延长病人的生存时间，而且相比单独使用化疗方案对人体造成的毒性更局。于是在2010年，该药物主动退市。抗CD30抗体与MMAE偶联而成，抗体与药物之间的连接头包含一个短肽，该短肽可以被内涵体和溶酶体中的组织蛋白酶-B切断，MMAE继而被释放出来对微管的功能造成破坏，终造成细胞的凋亡。由于在临床试验中表现出来的良好效果和安全性，该药物于2011年被FDA加速批准用于霍奇金淋巴瘤病人。

海外医疗服务机构爱诺美康介绍到，治疗自体干细胞移植治疗失败，不适于干细胞移植治疗，而且至少经历过两次化疗但治疗失败的大细胞淋巴瘤病人，临床前研究的结果证明，Brentuximab vedotin对于治疗间皮瘤也有一定效果，但对于其他肿瘤的治疗效果还需进一步研究。