神经内分泌肿瘤：美国是否有标准治疗方法？
发布日期：2017-11-30长期以来，神经内分泌肿瘤在医生和患者面前，一直是一个悖论：虽然肿瘤通常是惰性的，但也很难治疗。Strosberg等人在本期GCR上的综述表明，虽然这些肿瘤的内在特性可能不改变，但治疗神经内分泌恶性肿瘤的治疗方案正在迅速发展。特别是用于患有晚期肿瘤患者的新颖的“靶向治疗”。然而，尽管取得了这些进展，但对于这些患者的标准治疗方法仍然没有多少共识。
出国就医服务机构爱诺美康介绍到，神经内分泌肿瘤临床上独特的特征，可能就是它们的致命弱点。我们早就知道，神经内分泌肿瘤是高度血管性的，近的研究已经证明患者的血管内皮生长因子（VEGF）及其受体的表达水平升高。针对VEGF途径的特定疗法或许就是我们的突破点，让我们得以超越传统的具有细胞毒性的疗法。
贝伐单抗是一种针对VEGF配体的单克隆抗体，是在神经内分泌肿瘤中首先评估的治疗方法之一。一项晚期类癌肿瘤患者的随机II期研究显示，贝伐单抗治疗与α干扰素治疗相比，与肿瘤应答在客观上相关，并能够改善肿瘤无进展生存时间。另一项II期研究表明，使用sunitinib（一种同时针对VEGF受体而且PDGFR，RET和c-Kit的酪氨酸激酶抑制剂），16％的胰腺神经内分泌肿瘤患者的肿瘤有应答。近，酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼的使用也出现类似的抗肿瘤活性。
神经内分泌肿瘤新治疗方法除了包括VEGF通路抑制剂，还有mTOR抑制剂。mTOR指的是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白，是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，同时也是调控细胞生长的重要靶标,在细胞的存活、增殖及营养物质的摄取等方面具有重要作用，mTOR在受体酪氨酸激酶（包括VEGF受体）作用下游起作用。出国就医服务机构爱诺美康介绍到，mTOR的抑制剂是第二类靶向药的代表，针对的是在神经内分泌肿瘤有初步证据显示具有活性的靶标。虽然评估替西罗莫司的II期研究结果令人失望，但在口服mTOR抑制剂依维莫司的II期研究中，18％的类癌患者和20％的胰腺神经内分泌肿瘤患者中观察肿瘤应答。
这些初的结果也鼓励了多机构共同组织的大型随机研究的开展，旨在更确切地评价VEGF通路抑制剂和mTOR抑制剂在神经内分泌肿瘤中的功效。由西南肿瘤组织（S0518）的一项研究，比较的是晚期类癌肿瘤患者单用贝伐单抗治疗与α干扰素治疗的差异。
与此同时，一项国际研究比较舒尼替尼与安慰剂在治疗胰腺神经内分泌肿瘤患者的差异。目前正在进行两项明确的III期研究评估依维莫司的疗效，其中一项的试验对象时胰腺神经内分泌肿瘤和其他类癌肿瘤患者。有证据表明，VEGF途径抑制剂和mTOR抑制剂在神经内分泌肿瘤中都有活性，这就意味着，针对广泛的受体酪氨酸激酶/PI3-激酶/AKT/mTOR细胞信号传导途径的其他药物，也可能对神经内分泌肿瘤有活性。
出国就医服务机构爱诺美康介绍到，新的潜在治疗策略固然让人兴奋，但既有治疗策略还是有效的。生长抑素类似物对于出现激素分泌过多症状的患者，已经确立为有效治疗方法。近开发的一些生长抑素类似物或许能在患者症状控制方面有改善。一个有待解决的问题是，生长抑素类似物是否也有助于控制肿瘤生长，如果是的话，是否也能用于非分泌性肿瘤患者。
鉴于生长抑素受体在神经内分泌肿瘤中的表达率高，以及“冷”生长抑素在控制症状方面的功效，使用放射性标记的生长激素抑制素类似物治疗，从本质上是有吸引力的。在一系列I期和II期研究中，掺入铟-111，钇-90或镥-177的许多不同的放射标记蛋白与生物化学和放射性应答相关。尽管这种方法有前景，但对于这些药物的佳同位素和剂量方案仍然没有多少共识，对其耐受性也没有广泛的了解。我们需要对这些药物进行严格的研究，采取一致的给药标准和确定剂量，以更好地确定它们在治疗神经内分泌肿瘤患者中的作用。
细胞毒性化疗的使用在特定神经内分泌肿瘤患者的治疗中发挥作用。但是在大多数类癌肿瘤患者中，与传统的细胞毒素疗法相关的益处似乎很少。相反，基于链脲佐菌素的方案对胰腺神经内分泌肿瘤患者是有活性的;事实上，链脲佐菌素目前是FDA批准用于该适应症的唯一药物。由于神经内分泌肿瘤晚期患者可能在很多年里都有良好状态，因此这些方案的常规使用经常受到质疑，因为可能有潜在毒性。较新的纳入替莫唑胺的化疗方案可能是整体上更有吸引力的替代方案，目前正在进行临床研究评估。
将这些多种治疗选择转化为合理的治疗方案，仍然是一项艰巨的任务。目前我们缺乏对于晚期患者的标准化治疗方法，这背后有几个原因。其中重要的原因是，直接比较不同治疗方式的随机研究，可用性是有限的。虽然从患者的角度来看，神经内分泌肿瘤的惰性是有益的，但是这就让临床试验标的的设定变得很困难。使以传统的回应标准来看，大多数神经内分泌肿瘤的研究都显示疾病稳定率高。加之这些肿瘤的不同的临床过程，让研究人员很难甚至不能确定，病情稳定到底是药物的作用，还是这只是病情发展的自然阶段。
同样，神经内分泌晚期肿瘤患者存活时间很长，也给生存数据的评估带来挑战。目前的随机试验选取的标的是评价疾病进展时间，而不是总体生存时间，这么做是妥当的，也能让研究人员更及时的方式获得新药的功效数据。或者，肿瘤应答的替代标的（包括生物化学标志物作为反应标的），也可以加速新药的开发。
正在进行中的贝伐单抗，舒尼替尼和依维莫司随机研究是我们为神经内分泌肿瘤患者更好地确定治疗方案的第一步。出国就医服务机构爱诺美康介绍到，如果成功的话，这些研究会在神经内分泌肿瘤治疗中，获得监管批准方面为我们指明道路，这也有助于促进在其他治疗药物的发展。我们也许可以期待，在不久的将来，神经内分泌肿瘤虽然是惰性的，但我们有更多药物来治疗它。
参考：
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC26330
