双免疫疗法联合策略突破卵巢癌治疗瓶颈：Roswell Park团队揭示肿瘤微环境重塑新机制
发布日期：2025-11-28一、研究背景与核心发现
Roswell Park综合癌症中心的研究团队在《分子治疗》杂志发表了一项突破性研究，首次证实分泌双特异性T细胞结合物（BiTE）的工程T细胞（FR-B T细胞）与免疫检查点抑制剂的联合应用，可显著重塑肿瘤微环境，激活患者自身免疫系统，实现持久抗肿瘤效应并降低复发风险。研究进一步发现，联合治疗性癌症疫苗可进一步放大疗效，为卵巢癌等侵袭性癌症提供全新治疗范式。
关键数据：
联合治疗在临床前卵巢癌模型和患者肿瘤标本中均显著延长抗肿瘤免疫攻击时间。
初始治疗后追加加强疫苗可进一步改善免疫反应，实现更优肿瘤控制。
卵巢癌肿瘤微环境从“免疫逃逸”状态转变为“免疫激活”状态，多种免疫细胞类型参与持久抗癌。
二、研究设计与创新策略
靶向FRα的工程T细胞（FR-B T细胞）：
卵巢癌细胞高表达叶酸受体α（FRα），研究团队设计FR-B T细胞分泌FRα/CD3双特异性BiTE，可同时识别FRα阳性肿瘤细胞和患者自身T细胞，形成“免疫突触”直接杀伤肿瘤，并招募更多T细胞扩大攻击。
免疫检查点抑制剂协同作用：
联合使用PD-1/PD-L1抑制剂“释放”免疫系统制动器，增强T细胞活性，延长抗肿瘤免疫持续时间。
治疗性癌症疫苗的强化效应：
初始治疗后追加疫苗可进一步激活记忆T细胞，形成“免疫记忆”，预防肿瘤复发。
三、专家解读与临床意义
联合疗法的必要性：
共同通讯作者A.J. Robert McGray博士指出：“当前免疫疗法（如PD-1抑制剂）对卵巢癌患者疗效有限，仅少数患者响应。联合策略通过多靶点攻击肿瘤，可克服耐药性，解锁持久免疫控制。”
共同通讯作者Mark Long博士强调：“生物统计学分析证实，联合治疗组患者肿瘤微环境中CD8+ T细胞浸润显著增加，且免疫抑制性细胞（如Tregs）减少，形成‘热肿瘤’环境。”
临床前模型验证：
研究团队在临床前卵巢癌模型和患者捐赠肿瘤标本中观察到：
早期阶段：FR-B T细胞快速定位并清除FRα阳性肿瘤细胞，同时招募内源性T细胞形成局部免疫反应。
后期阶段：免疫检查点抑制剂阻止T细胞耗竭，维持长期抗肿瘤活性。
疫苗强化：加强疫苗激活树突状细胞，增强T细胞记忆功能，形成“攻击-维持-预防”闭环。
卵巢癌治疗困境的突破：
Roswell Park免疫学主席Scott Abrams博士评价：“卵巢癌因肿瘤异质性和免疫抑制微环境，传统疗法效果有限。本研究通过多模式免疫联合，为克服治疗耐药性提供了关键策略。”
四、临床转化与未来方向
临床试验启动：
研究团队已启动FR-B T细胞疗法的I期临床试验（NCT编号待公布），初步纳入复发/难治性卵巢癌患者，评估安全性及初步疗效。
生物标志物探索：
计划通过单细胞测序技术分析患者肿瘤微环境中免疫细胞亚群动态变化，筛选联合疗法的优势人群（如FRα高表达、PD-L1阳性患者）。
扩展适应症：
鉴于FRα在三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌等多种肿瘤中高表达，研究团队正探索FR-B T细胞疗法在其他癌种中的应用潜力。
五、研究支持与资助
本研究获多机构联合资助，包括：
卵巢癌症研究联盟（Ovarian Cancer Research Alliance）
国家癌症研究所（NCI）（P50CA159981、R50CA283805、P30CA16056）
美国国防部（HT9425-25-1-0449、HT9425-25-1-0450）
Roswell Park癌症中心支持基金
六、结论与展望
该研究首次证实了“工程T细胞+免疫检查点抑制剂+癌症疫苗”三联疗法在卵巢癌中的协同效应，为改善患者生存结局提供了科学依据。随着临床试验的推进，这一策略有望重塑卵巢癌治疗标准，并推动免疫疗法向更精准、更持久的方向发展。
