免疫耐药黑色素瘤：二代TILs疗法，疾病控制率100%
发布日期：2024-04-24来自2024 年 AACR 年会上公布的一项首次人体单中心 1 期研究 (NCT05470283)显示，静脉输注 OBX-115（一种不含 IL-2、可调节的工程肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 细胞疗法）对免疫检查点抑制剂 (ICI) 耐药的晚期黑色素瘤患者具有良好的耐受性，并产生持久的抗肿瘤反应。
安德森癌症中心黑色素瘤医学肿瘤学系Amaria博士说，ICI 耐药的晚期黑色素瘤患者面临有限的治疗选择。Lifileucel (Amtagvi) 是一种 FDA 批准的非工程化肿瘤衍生自体 T 细胞免疫疗法，在 既往接受PD-1治疗的晚期黑色素瘤中表现出有希望的活性。然而，它的治疗相关死亡率为 7.5%。此外，所有非工程 TIL 疗法都必须使用高剂量 IL-2，这与高毒性相关，限制了患者的资格。
在单中心研究中对这种组合进行了研究。为了符合入组资格，患者必须患有经病理学证实、不可切除的 III 期或 IV 期黑色素瘤，且对先前的 ICI 治疗复发或难治。此外，患者必须至少有 1 个适合制造 OBX-115 的病灶，并且在肿瘤组织获取后剩余另一个病灶。共有 12 名患者入组，但只有 6 名患者接受了 OBX-115 输注，接受了至少 1 剂乙酰唑胺，并且随访了至少 12 周。
所有患者均患有原发性难治性抗 PD-1 治疗并在抗 PD-1 治疗后病情进展，并且所有患者之前均接受过抗 CTLA-4 治疗并在抗 CTLA-4 治疗后病情进展。此外，83.3%的患者接受了抗CTLA-4和抗PD-1联合治疗。值得注意的是，OBX-115 已成功为所有 6 名患者制造，其中包括 CNB 肿瘤组织。接受评估的患者的中位年龄为 47.5 岁（范围为 28-64 岁）。大多数患者是女性（83.3%）。两名患者各有BRAF突变或NRAS突变。患者先前接受过全身治疗的中位数为 2.5 线（范围，1-5），先前接受过 ICI 治疗的中位数为 2.5 行（范围，1-3）。既往全身治疗类型包括抗PD-1药物（100%）、抗CTLA-4抑制剂（100%）以及抗PD-1和抗CTLA-4抑制剂的组合（83.3%）。所有患者均为抗 PD-1 原发耐药，且均未接受全身桥接治疗。剂量递增阶段由两个队列组成。
在队列 1 (n = 3) 中，OBX-115 的给药量最大为 30 × 10 9 个细胞，尽管 1 名患者按照早期版本的方案接受了 150 × 10 9 个细胞和 500 mg/天的乙酰唑胺。从第 2 天到第 9 天，还以 125 mg/天的剂量给予乙酰唑酰胺。在队列 2b (n = 3-6) 中，从第 2 天到第 9 天，以最大 100 × 10 9 个细胞给予 OBX-115，同时以 125 mg/天的剂量给予乙酰唑酰胺研究的。
关于给药，新鲜的非冷冻保存的 OBX-115 是使用通过切除或 CNB 获得的患者自身肿瘤组织生产的，并在用环磷酰胺和氟达拉滨进行标准或低剂量淋巴清除后静脉内输送。乙酰唑胺按照队列特定剂量每天口服一次，持续长达 7 天，如果初始肿瘤反应低于 PR，则可以在第 6 至 8 周内选择额外的乙酰唑胺。
值得注意的是，没有全身给予高剂量IL-2。结果表明，在可评估患者（n = 6）中，研究者评估的客观缓解率（ORR）为50%，其中完全缓解2例，部分缓解（PR）1例，稳定3例，疾病控制率100%。截至数据截止日期 2024 年 1 月 2 日，所有患者均存活。值得注意的是，尽管大多数患者在输注 OBX-115 之前肿瘤持续生长，但所有患者在治疗后至少 12 周内都经历了肿瘤负荷的减少和有意义的疾病控制。此外，还发生了持久的反应，特别是在 OBX-115 由针芯活检 (CNB) 肿瘤组织制造的情况下。此外，中位随访时间为 24.9 周（范围为 15.7-56.0），但未达到中位无进展生存期 (PFS)。
关于治疗特征，患者接受了手术切除（16.7%）和空心针活检（83.3%）以获取组织，分别有83.3%和16.7%的患者接受了标准剂量和低剂量淋巴清除术。关于 OBX-115 输注，输注细胞的中位数 x 109 为 54.5（范围为 9.6-150）。CD3 阳性细胞、CD8 阳性细胞和 IL-15 阳性活细胞的中位百分比分别为 99%（范围，97%-100%）、97.5%（范围，95.9%-99.5%）和 71.5% （范围，48%-78%）。此外，80% 的患者在第 6 周减少了乙酰唑胺的剂量。关于安全性，没有报告 DLT；血液学 AE 与已知的淋巴清除安全性一致。有必要在更大的队列中进一步探索 OBX-115 的疗效和安全性，以验证其治疗潜力，目前正在进行一项 1/2 期多中心研究 (NCT06060613)。
