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如何了解癌症环状基因组在肿瘤进化中的作用

发布日期:2023-03-30

与大多数细胞DNA被包装成细胞核内称为染色体的结构不同,ecDNA是染色体DNA的碎片,断裂后形成环,在细胞核内自由漂浮。癌细胞可以不携带任何、一个或多个ecDNA,并代表肿瘤内遗传变异的额外来源。就像染色体DNA一样,ecDNA可以携带导致癌症的突变基因,即致癌基因。

在健康细胞中,当细胞分裂时,染色体DNA通常在两个子细胞之间平均分裂。然而,ecDNA不遵循正常的分离规则,因为它们缺乏控制这种分离的机制。因此,当含有ecDNAs的癌细胞分裂时,圆形DNA颗粒在两个子细胞之间随机分裂。随着细胞分裂的继续,具有不同数量的ecDNA的细胞群体逐渐增多,从而导致肿瘤内的遗传变异。

癌症环状基因.jpg

这项研究中,该团队结合数学和计算模型、实验方法和临床数据,研究了癌细胞群体中不同细胞的ecDNA分子数量如何变化,以及这种变化如何影响癌症应对挑战的能力。通过荧光标记和活细胞成像,研究人员观察到携带ecDNA的癌基因在前列腺癌、胃癌、结肠癌、神经母细胞瘤和胶质母细胞瘤的细胞系中随机遗传。

然后,他们使用计算机和数学模型来模拟当含有ecDNAs的单个细胞,膨胀生成100万个细胞时会发生什么。模拟预测,随着细胞数量的增长,每个细胞中的ecDNA数量变化极大,许多细胞预计携带少量ecDNA副本,少数细胞预计携带数百份ecDNA副本。

该团队扩大了分析范围,研究了已知在ecDNA上携带癌基因的六种不同癌症类型的肿瘤细胞系,以及取自六名胶质母细胞瘤患者和四名神经母细胞瘤病人的临床样本。在细胞系和临床样本中,ecDNA拷贝数显示了与团队模拟预测的分布相匹配的极端细胞间变异。