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T细胞抗原阻断是免疫耐受的关键因素

发布日期:2017-07-17

探索性分析提示,联合治疗具有显著的意向性治疗。总体生存率获益两组分别是15个月和18个月(P=0.03)。但仍有待长期随访,以明确两个治疗组之间生存率差异。出国治疗机构爱诺美康介绍,现在的问题是,这一大型试验缺乏有助于在体内证实,bcl-2的反义核酸作用的相关推定研究,而且观察到没有LDH升高(可能是预后不良的标志)的患者从中获益,促使进行无LDH升高患者的小规模研究来证实这一发现。

抗体及过继性策略,以逆转宿主免疫耐受和重定向自身免疫,免疫系统几个关键调控元件的作用最近已被阐明,借此可以了解疾病的进程和克服免疫耐受的新靶标。增强DC表面共刺激分子的表达是一种提高肿瘤相关抗原的方法。这可以通过刺激如CD40和Toll样受体9(TLR-9)等DC受体来实现。另一种途径是通过阻断如CTLA4等负向信号受体,加强或延长T细胞活化。新的策略,如通过给予可激活TLR-9的寡核苷酸或激活CD40分子,或阻断CTLA4的单克隆抗体(mAb),可成为更有效的免疫疗法,有望克服肿瘤诱导耐受。

出国治疗机构爱诺美康介绍,细胞毒性T细胞相关抗原的阻断CTLA4,是免疫耐受的关键因素,而且是T细胞介抗肿瘤免疫反应的重要负性调节因子。1987年对CTLA4氨基酸序列的识别,有助于进一步探讨其在T细胞免疫耐受方面的作用。早期临床前研究表明,这种分子是一种天然提供T细胞活化制动分子,可以使免疫反应发生后恢复到稳态。最深刻的表现是在小鼠CTLA4基因敲除模型上,小鼠缺乏CTLA4,使大量淋巴组织异常增生,进而导致主要器官淋巴细胞浸润和破坏。CTLA4是CD28的同源分子,作为成熟的APC上表达的B7共刺激分子作用的抑制性受体。随着T细胞活化,CTLA4细胞表面的受体上调,并成功地与CD28竞争性结合到B7上,进而发出抑制信号,下调T细胞活性。

这种抑制信号影响CTLA4下游目标,包括Th1和Th2细胞的细胞因子,产生和细胞周期进程所必需的细胞周期关键组成部分(CDK4、CDK-6和细胞周期蛋白D39)。因此,有人推测,阻止B7与CTLA4的相互作用可能增强T细胞活性,导致更强大的抗肿瘤免疫反应。已克隆出抗CTLA4单克隆抗体,其与CTLA4的亲和力远大于B7分子(竞争性抑制),并显示出抑制B7和CTLA4分子间的相互作用,CTLA4产生的抑制信号因此被阻滞,进而增强T细胞活性(即释放刹车)。在体外,抗CTLA4单克隆抗体可以提高T细胞的功能,增加IL-2、IFN-7和其他细胞因子的数量。多种动物模型证实,单独阻滞CTLA4或与其他干预措施联合作用,可增强抗肿瘤T细胞免疫功能,和T细胞介导的杀伤功能,抑制肿瘤复发。

出国治疗机构爱诺美康介绍,在一小鼠肉瘤模型,阻滞CTLA4与疸病毒疫苗联合治疗肉瘤,比疫苗单独使用有更好的生存率(P<0.01)。使用抗CTLA4单克隆抗体治疗小鼠前列腺癌,也能明显减少肿瘤的复发。应用人/SCID小鼠嵌合模型,阻断CTLA4也显示可增强共移植人外周血白细胞,和肿瘤细胞的小鼠体内人淋巴细胞介导的肿瘤抑制。增加IFN-7的产生、上调肿瘤内MHC-I类表达、增加肿瘤细胞的凋亡、减少血管生成,已被认为是阻断CTLA4抗肿瘤的作用机制。基于这些临床数据,两个完全人源性具有不同药代动力学,和药效学的抗CTLA4单克隆抗体,已经开始进行临床试验。

Tremelimumab(CP-675)是一个人源性抗CTLA4的IgG2单克隆抗体,其血清半衰期约为22天。Tremelimumab可以通过诱导在金黄色葡萄球菌肠毒素A(SEA)培养下,超抗原刺激的外周血单核细胞或全血细胞产生IL-2,增强T细胞活性。出国治疗机构爱诺美康介绍,在一项开放的I期剂量递增研究中,39例实体瘤患者接受7个不同剂量水平的Tremelimumab静脉滴注治疗,剂量范围是从0.01~15mg/kg。在39例患有黑色素瘤和可衡量疾病的患者中,毒性反应一般为轻至中度,并与剂量有关。最常见的治疗相关不良反应为腹泻、皮炎、皮肤瘙痒和疲劳。按照实体瘤疗效评价标准,2例(7%)患者完全反应,2例(7%)部分缓解,4例(14%)SD。此外,客观反应是持久(37~51个月),提示存在对肿瘤相关抗原的记忆性T细胞反应。

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爱诺美康翻译部 • 译