美国病例分享：无基因突变，PD-L1低表达的肺癌患者怎么治？
发布日期：2020-12-24患者男性，59岁，表现为胸痛、呼吸困难。既往有吸烟史。CT显示：左肺下叶肿块，直径9cm；左侧胸腔积液，弥漫性肝结节，右肾上腺转移。PET-CT显示上述部位摄取增高。脑部MR未见异常。肝结节活检：低分化腺癌。NGS基因检测：未见突变。PD-L1(TPS)1-10%，TMB: 6 mut/Mb。
在采访时，来自哈佛医学院医学博士Deepa Rangachari分享了该患者的治疗。
此种情况下，应采用哪种一线治疗？
对于该患者，多种联合治疗策略是可行的，包括化学疗法+免疫疗法，化疗+免疫+贝伐单抗，或仅免疫疗法。首先，KEYNOTE-189试验针对非鳞状非小细胞肺癌患者，探讨卡铂或顺铂+培美曲塞与pembrolizumab[Keytruda]，卡铂或顺铂和培美曲塞的试验。
不论PD-L1表达如何，均可纳入试验，根据肿瘤PD-L1的表达对患者进行分层。如果患者有未经治疗的脑转移，则不允许进入研究。结果显示pembrolizumab组合的总生存期（OS）中位数为22个月，实际上是迄今为止针对一线治疗的最长OS，而仅接受化疗的患者为10.7个月。OS曲线在早期分离，并且生存结果具有显著的持久性，在18个月时，接受pembrolizumab的患者有近50％存活，而化疗中只有近三分之一的患者存活。不管肿瘤PD-L1的表达如何，与单独化疗相比，化学疗法加免疫疗法的组合显示出良好的OS。
其次，KEYNOTE-042试验：研究了PD-L1 TPS大于或等于1％的患者中的pembrolizumab单药与化疗的比较。根据表达对TPS为50％或更高的患者和TPS为1％至49％的患者进行分层。在整个研究人群中，接受pembrolizumab单药治疗的患者，不论肿瘤的PD-L1表达水平如何，OS均得到改善：PD-L1≥1％，中位OS为16.7个月；PD-L1> 20％，中位OS 17.7个月；PD-L1>50％，中位OS 20个月。对PD-L1 TPS低的患者，我认为不应使用单一免疫疗法对其进行治疗。越来越多的数据表明，用单药检查点抑制剂治疗，患者不一定能从中受益。第三，IMpower150是一项涉及多臂的复杂试验，探讨了化疗（卡铂+紫杉醇）与atezolizumab和贝伐单抗的免疫疗法的结合，可以说是三重疗法（组B）。在该试验中还有另外2个组，化疗+贝伐单抗（组C），化疗+atezolizumab（组A）。
对于肿瘤PD-L1表达没有要求。到目前为止，已提供的数据来自B和C两个亚组。我们没有A组与B组的比较，因此我们不知道atezolizumab，bevacizumab和化疗是否优于atezolizumab和化疗。在本研究中，无论肿瘤PD-L1的状态如何，Atezolizumab+贝伐单抗和化疗均优于贝伐单抗和化疗:OS中位数分别为：19.2个月、14.7个月。
贝伐单抗+化疗已不再是标准治疗方法，我们知道了atezolizumab+化学疗法+bevacizumab优于bevacizumab+化学疗法，但我们真正想知道的是atezolizumab+化学疗法+bevacizumab是否优于 atezolizumab+化学疗法、或pembrolizumab+化学疗法，而对此，我们并不知道。本例患者采用了pembrolizumab+化疗（培美曲塞+卡铂），每3周为一个周期。
还有哪些免疫疗法组合在该患者人群中显示出疗效？
首先，在CheckMate 227中将nivolumab+ipilimumab、nivolumab单药治疗、化疗对比。在PD-L1等于或大于1％的患者中，使用nivolumab+ipilimumab 在3年时有明显的生存获益。即使在PD-L1低于1％的患者中，nivolumab+ipilimumab也有生存获益，但这并不是该试验的主要计划结果，有趣，但不一定可行。
根据这些数据，PD-L1大于或等于1％的患者中，nivolumab+ipilimumab现在是FDA批准的选择，这意味着完全无需化疗。患有肿瘤PD-L1高表达的患者对OS的益处似乎更大。这很有帮助，但是否比单药免疫检查点抑制剂方案更好？我们并不知道。但是需要考虑组合使用两种免疫检查点抑制剂时，与免疫相关的毒性（包括结肠炎，肝炎等）的发生率会更高。其次，2020年5月下旬，FDA批准了CheckMate 9LA。该试验是nivolumab+ipilimumab+有限的化疗（2个周期的含铂化疗，然后nivolumab+ipilimumab）；与4个周期含铂化疗，然后培美曲塞维持治疗相比较。这项试验是针对所有患者的，无论其肿瘤PD-L1的状态如何。
初步生存数据显示，与单独使用化疗相比，将nivolumab+ipilimumab和有限的化疗联合使用，具有更好的OS优势，HR为0.66 。当我们在一线使用免疫疗法时，存活率往往更持久，本研究中超过一半的患者在12个月时存活，而接受单独化疗的患者中只有不到一半的患者在接受后12个月时仍存活。在按肿瘤PD-L1状态分层的亚组分析中，所有亚组，无论肿瘤PD-L1表达如何，都受益于这种方案，死亡风险降低约40％。现在已批准该方案用于以前未经治疗的NSCLC患者，无论其肿瘤PD-L1表达如何。
对于有肝转移的患者，不愿接受化疗，您会选择哪种治疗方案？
在肝转移，患者不愿接受化疗的情况下，我可能会考虑保留化疗方案。我个人建议：仅在高PD-L1表达水平的患者中单独使用pembrolizumab。对于拒绝化疗的患者，我会告诉患者nivolumab和ipilimumab的组合不一定是可耐受的组合。然后，我会考虑使用单剂免疫疗法。
您将使用什么进行维持治疗？
无需培美曲塞的派姆单抗维持治疗，我认为这是可行的策略。长期使用培美曲塞引起的疲劳和外周水肿是常见的副作用。在KEYNOTE-189中进行的研究得出了更好的生存结果是pembrolizumab+培美曲塞维持治疗，而非单一药物维持治疗。
出现进展后，二线治疗方案的依据是什么？
REVEL试验，该试验在二线方案中将多西他赛+雷莫芦单抗与单用多西他赛进行了比较。在一线治疗中，对于鳞癌，我们不使用抗血管生成剂，例如贝伐单抗，因为铂+贝伐单抗治疗鳞癌的初始试验中，危及生命的出血发生率很高。尽管如此，鳞状或非鳞状肺癌的患者，只要不存在主要血管累及，且无瘤内空化现象（会增加出血风险），在开始治疗的6个月内没有血栓栓塞事件，没有大咯血或活动性胃肠出血即可就可以进入试验。
在二线治疗中，与单独使用多西他赛相比，任何患者都可以使用多西他赛+雷莫芦单抗。多西他赛+雷莫芦单抗组患者的OS获益较小，目前为10.5个月，而单用多西他赛的患者为9个月；ORR有所增加，分别为23％、14％。本例患者，pembrolizumab+化疗4周期治疗后，背痛加重。CT显示原发肿瘤和肾上腺转移进展。患者开始接受多西他赛+雷莫芦单抗治疗。
