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吉非替尼能否阻断下游信号持续激活

有分析发现，EGFR基因突变会致NSCLC一定的耐药机制，EGFR基因第20外显子点突变T790M，是NSCLC患者对EGFR-TKI产生耐药的重要原因。出国看病服务机构爱诺美康了解到，Koba-yashi等通过1例病例报告，首先解释了吉非替尼耐药的原因。

出国看病服务机构爱诺美康了解到，该例患者，在治疗前检测到EGFR-TKI药物敏感突变，在对吉非替尼耐药后、又发现了新的突变，即第20号外显子790位苏氨酸被甲硫氨酸替代（2369位胞嘧啶突变到胸腺嘧啶），导致EGFR的ATP结合区“门袋”变小，在空间上阻碍EGFR-TKI与EGFR的可逆结合，从而引发耐药。

另一种观点认为，T790M点突变的耐药机制，是由于突变导致EGFR与ATP的亲和力增强，而与EGFR-TK的结合能力减弱，使EGFR下游信号通路持续激活。出国看病服务机构爱诺美康了解到，研究分析了16例、对EGFR-TKI敏感而治疗后耐药的NSCLC患者，用测序法检测EGFR酪氨酸激酶区的表达情况。

结果表明在7例患者中，存在获得性T790M突变，该研究结果发现：含有T790M点突变的患者，占EGFR-TKI耐药患者的50%。出国看病服务机构爱诺美康了解到，部分数据还提示，T790M点突变是NSCLC患者，产生EGFR-TKI耐药的重要原因。

通常，EGFR突变体EI、是由于EGFR胞外区第2~7外显子的框架缺失突变产生的。出国看病服务机构爱诺美康了解到，由于胞外的配体结合区截短，导致EGFR持续的激活。

一项研究还证实，吉非替尼治疗EGFR突变体I、或EGFR野生型恶性胶质瘤的试验结果显示：吉非替尼对含有EGFR突变体DI的生长抑制，显著弱于EGFR野生型的细胞；并提示EGFR突变体II，可能引起吉非替尼的耐药。出国看病服务机构爱诺美康了解到，在表达细胞系中，吉非替尼不能抑制蛋白激酶B（PKB）或AKT的磷酸化，无法阻断EGFR下游信号通路的持续激活，从而引发耐药。