不典型EGFR突变肺癌：如何选择靶向药物？
发布日期：2025-08-01不典型EGFR突变代表了非小细胞肺癌（NSCLC）的多样化且具有临床意义的亚群，需要细致的治疗策略。
定义不典型EGFR突变
非典型或不典型的EGFR突变，定义为经典外显子19缺失和外显子21 L858R替换之外的突变，约占EGFR突变NSCLC病例的30%。其中 9% 是外显子 20 插入，但另外 13% 是非典型突变，另外 9% 是复杂的非典型突变，这意味着存在多种非典型突变。
大多数不典型突变发生在外显子 18 和外显子 20 中，通常发生在关键结构区域内，例如磷酸结合环 （P 环） 和 αC 螺旋。这些区域导致了所谓的“PAC”（P 环/αC 螺旋压缩）突变，这些突变会改变蛋白质构象并损害药物结合。
2021 年发表在《自然》杂志上的一篇论文中，引入了一种基于结构-功能的框架，根据 EGFR 突变对酪氨酸激酶结构和药物亲和力的预测影响将 EGFR 突变分为几组。包括 PAC 突变、T790M 样突变和外显子 20 插入。常见的 PAC 突变包括 G719X、S768I 和 L861Q。
在一线环境中优化 EGFR TKI 选择
确定不典型突变的最佳 EGFR TKI 仍然是一个核心挑战。真实世界观察表明，与奥希替尼等第三代TKI相比，阿法替尼（Gilotrif）等第二代TKI可能对PAC突变具有更高的活性。
2期LUX-Lung 2、3期LUX-Lung 3和3期LUX-Lung 6试验的联合事后分析证据显示，阿法替尼在不典型突变患者中的客观缓解率（ORR）为71.1%（95%CI，54.1%-84.6%），中位无进展生存期（PFS）为10.7个月（95%CI， 5.6-14.7），中位总生存期（OS）为19.4个月（95%CI，16.4-26.9）。子集数据显示 Gly719Xaa 的良好结果（n = 18; ORR 77.8%，中位 PFS 13.8 个月）、Ser768Il1（n = 8; ORR 100%，中位 PFS 14.7 个月）和 Leu861Gln（n = 16; ORR 56.3%，中位 PFS 8.2 个月）。
相比之下，奥希替尼在多项 II 期试验中在该人群中表现出适度的活性。在KCSG-LU15-09研究中，奥希替尼在未接受过EGFR TKI治疗的患者中产生了50%的ORR和8.2个月（95%CI，5.9-10.5）的中位PFS。同样，2 期 UNICORN 研究中，中位 PFS 为 9.4 个月（95% CI，3.7-15.2），与孤立的不典型突变相比，复合不典型突变具有更好的结果。
这提出了一个问题，即某些 PAC 突变是否可能对第三代 TKI 具有固有的抗药性。事实上，L861Q 尽管是 PAC 突变，但对奥希替尼表现出相对更好的反应，这可能是由于其混合结构特征。
复合突变的意义
大约 9% 的 EGFR 突变NSCLC 病例携带复合非典型突变，其中可能包括两种或多种不常见突变或经典突变和非典型突变的组合。复合不典型突变比孤立的不典型突变表现出更高的反应率。数据表明，复合不典型突变在所有 EGFR TKI 代（包括阿法替尼）中表现更好。
EGFR TKI 以外的研究
在TKI治疗不足或出现耐药性的情况下，针对不典型突变的新型药物正在获得关注。
埃万妥单抗（Rybrevant） 是一种 EGFR-MET 双特异性抗体，正在 1/1b期 CHRYSALIS-2 试验中与拉泽替尼 （Leclaza） 联合使用进行研究。在队列 C （n = 49） 中，纳入了具有 G719X、L861Q 和 S768I 突变的患者（不包括具有经典 EGFR 改变的患者），ORR 为 57%（95% CI，42%-71%），中位缓解持续时间为 20.7 个月（95% CI，9.9-不可评估），中位 PFS 为 19.5 个月（95% CI，11.2-NE）。值得注意的是，47% 的患者未接受过治疗，40% 的患者之前曾接触过阿法替尼。
另一种有前途的疗法是Alflutinib，这是一种在1b期FURTHER试验中评估的研究性第三代EGFR TKI。在每天接受 240 mg 治疗的 PAC 突变一线患者中，确诊的 ORR 为 63.6%（95% CI，40.7%-82.8%），最佳 ORR 为 81.8%（95% CI，59.7%-94.8%）。还观察到中枢神经系统活性。
其他正在开发的结构特异性TKI包括sunvozertinib（DZD9008）和MRG003，它们可能提供针对个体EGFR突变谱的进一步治疗选择。
持续的挑战
尽管取得了这些进步，但仍存在一些障碍。许多商业下一代测序平台无法检测到所有不典型突变，从而造成诊断差距。
阿法替尼在不典型 PAC EGFR 突变中具有活性，并且在该亚群中似乎优于奥希替尼。随着该领域变得越来越复杂，基于结构-功能的分类可能会在优化治疗选择和改善患者预后方面发挥越来越重要的作用。
