爱诺美康

出国治疗 肿瘤与细胞的浸润紧密相关

肿瘤组织中，PD-1高表达于很大一部分肿瘤浸润的淋巴细胞（TIL）的表面。如果PD-1在CD8+TIL上表达，则说明该T细胞 处于无能或衰竭状态，常表现为细胞因子分泌能力的下降。在多种类型的肿瘤中，都发现了TIL的这种抑制性表型的存在，而且TIL的失活程度与预后和肿瘤复发显著相关。出国治疗服务机构爱诺美康介绍到，PD-1的配体PD-L1在多种肿瘤细胞中表达上调，其表达水平也和预后相关。

也有报道指出，PD-L2在一些B细胞淋巴瘤中的表达也会上调。如果在小鼠肿瘤细胞中人为上调PD-L]的表达，就会造成对抗肿瘤T细胞反应的抑制。上述研究，为使用PD-1阻断剂增强肿瘤微环境中，抗肿瘤免疫反应的实践提供了理论基础。PD-L1可以组成性表达于某些肿瘤细胞表面，这就使得某些肿瘤细胞，天然具有抗免疫清除的能力。这种PD-L1的组成性表达，通常是由基因组的改变，或者某些信号通路如Akt通路和STAT3通路的激活所致。

出国治疗胶质瘤细胞中，PD-L1的表达可能会由于PTEN的失活所导致，由PI3K-Akt通路的激活而上调。与此类似，间变性淋巴瘤激酶（ALK）通路组成性的激活，可以通过STAT3通路诱导PD-L1的表达上调。原发性纵隔淋巴瘤通常会发生CIITA基因，和PD-L1或PD-L2基因的融合，融合之后PD-L1或PD-L2的表达，就置于CIITA的启动子的作用之下。

有一类霍奇金淋巴瘤病人，会发生染色体9p23-24位置的扩增，而PD-L1和PD-L2基因正处于该区域，因此会造成两种配体的表达上调。还有一些EBV导致的胃癌，也会发生由于两种配体基因的扩增而导致的表达上调。PD-L1的表达还受一些细胞因子的影响，其中主要的就是IFN-7。这种肿瘤细胞诱导性上调PD-L1表达，反映了肿瘤细胞对机体抗肿瘤免疫应答的适应过程。出国治疗通过对临床肿瘤组织的分析发现，肿瘤细胞上PD-L1的表达，的确与肿瘤微环境中T细胞的浸润，和IFN-7的表达水平紧密相关。

这说明，肿瘤细胞上PD-1配体的表达与免疫系统之间，存在一种负反馈机制。这种机制也是机体避免感染后的免疫损伤的重要机制，而在肿瘤微环境中却被肿瘤细胞，利用来躲避抗肿瘤免疫反应对它的清除。

出国治疗服务机构爱诺美康介绍到，对于PD-1和PD-L1在肿瘤抵抗机体免疫反应中的作用的研究，推动了PD-1、PD-L1通路阻断剂增强机体，抗肿瘤免疫反应的尝试。有多种抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体被开发出来，并在多种恶性肿瘤中进行了治疗效果的评价。初的临床试验是在晚期肾癌、肺癌、前列腺癌和结肠癌病人中进行的，临床试验的结果远远超出了人们的预期。纳武单抗是第一个在黑色素瘤病人中进行临床试验的抗PD-1抗体，它是一个全人源化的IgG4型的单克隆抗体，既可以阻断PD-1与PD-L1的结合，又可以阻断PD-1与CD80的结合。

在I期临床试验中，39例难治性或复发性转移性黑色素瘤病人、结直肠癌病人、去势难治性前列腺癌病人、非小细胞肺癌病人和肾细胞癌病人，出国治疗分别接受了一针不同剂量抗体的注射（0.3、1、3、10mg/kg）。1例黑色素瘤病人和1例肾细胞癌病人得到了部分缓解，1例结直肠癌病人得到了完全缓解，还有1例黑色素瘤病人和1例非小细胞肺癌病人，肿瘤明显消退，但没有达到部分缓解的评判标准。