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单克隆抗体容易导致肿瘤细胞变异

单克隆抗体的精确靶向特异性，除了其作为药物使用，还可作为归巢成像和治疗性制剂进人肿瘤病灶。由于抗体分子的分子量大，可以通过化学反应或基因工程容易地连接各种小分子，而不改变抗体的特异性和功能。同位素标记，如被用来生产用于体内诊断的单克隆抗体，数个此类制剂已经获得批准，用于检测淋巴瘤或转移性实体肿瘤。放射性同位素、毒素、药物或药物前体活化剂，因为治疗目的与单克隆抗体联系在一起。

但是，这种方法存在免疫抗原性，及毒性基团的非特异性细胞毒作用等相关问题，至今未能在转移性实体瘤中获得广泛使用。针对B细胞抗原如CD20的治疗性单克隆抗体，首先展现临床活性并在美国获得批准，这可能归功于B细胞淋巴瘤中靶点的表达频率，和肿瘤细胞对免疫介导机制的敏感性。目前批准的制剂包括用于急性粒细胞白血病的针对CD33，和用于慢性B细胞淋巴瘤的针对CD52(campath）的单克隆抗体。

海外医疗服务机构爱诺美康介绍到，针对实体瘤的单克隆抗体发展曾经受到许多挑战，目前标准的单克隆抗体如曲妥珠单抗就险些在完成过程中被放弃。曲妥珠单抗对转移性乳腺癌，及近在辅助治疗中的治疗作用已被证实，为针对肿瘤细胞（EGFR）或内皮细胞（VEGFR），表达的生长因子受体的其他单克隆抗体的开发和批准铺平了道路。

单克隆抗体是一种通用而易控制的技术，可以针对几乎所有与癌症有关的表面或细胞外分子。前几个被批准的单克隆抗体的成功应用，为更多目前处于完成中的抗体铺平了道路。靶向治疗中的单克隆抗体，和小分子抑制剂的优势和局限性，现在应用单克隆抗体或小分子抑制剂（SMI）都可以靶向重要的癌蛋白，重要的是理解每种治疗剂的优势和局限性。单克隆抗体可结合细胞抑制性非免疫机制的功能，和免疫介导的细胞毒活性，而SMI无法激活后者。单克隆抗体重要的局限性是免疫球蛋白不能渗人肿瘤细胞内。

因此，单克隆抗体只能针对表面或细胞外抗原，而SMI可以归巢于表面分子的胞内域，如酪氨酸激酶的催化域，以及所有类型细胞内蛋白质。无论是出于设计需要还是机缘巧合，广谱的SMI更容易获得。旨在抑制一个特定靶点的许多SMI实际上都会影响更多的靶点，这终将转化为更多的临床获益，如伊马替尼和KIT治疗胃肠道间质瘤（GIST）。这方面单克隆抗体的精确特异性可谓不利，但是多个单克隆抗体可以很容易地结合在一起，产生多靶点的广谱药物。

海外医疗服务机构爱诺美康介绍到，单克隆抗体和SMI治疗，都容易导致耐药性肿瘤细胞变异，且耐药的分子机制可有很大差异。单克隆抗体耐药肿瘤可表现出“并行”信号通路的激活，使肿瘤细胞的存活和增殖不依赖于靶分子。SMI耐药的肿瘤细胞可改变靶分子结构的突变，例如影响酪氨酸激酶ATP结合口袋的突变。单克隆抗体对于造成SMI耐药的细胞，内催化结构域的突变通常是不敏感的。

不同于SMI，针对不同功能或不同分子的单克隆抗体，是一类具有相同特性的分子。生物学、免疫学和药理学特性，多数依赖于免疫球蛋白分子的恒定区，而不依赖于可变区编码的抗原特异性。恒定可变区的双重性，可以在单克隆抗体治疗中带来不必要的毒性和副作用。常见的副作用（如类流感症状）多数是短期和轻度的，这是由恒定区的免疫相互作用，和靶向特异性的非依赖性所致。