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ISB 2001治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的疗效与安全性

　　一、研究背景与核心发现

　　研究背景：复发/难治性多发性骨髓瘤患者面临治疗选择有限、预后差的挑战。ISB 2001作为一种研究性BCMA/CD38/CD3导向的三特异性抗体，通过同时靶向BCMA、CD38和CD3，旨在增强肿瘤细胞杀伤并降低肿瘤外毒性。

　　核心发现：TRIgnite-1研究（NCT05862012）剂量递增部分结果显示，ISB 2001在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中表现出可管理的安全性和强大的活性，研究结果在第22届国际骨髓瘤学会年会和博览会上发表。

　　二、患者群体与研究设计

　　患者纳入标准：

　　复发/难治性多发性骨髓瘤患者。

　　至少经过3种先前治疗方法（包括抗CD38抗体、蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物）后病情进展。

　　允许接受先前的CAR-T细胞治疗和/或双特异性抗体治疗。

　　研究设计：

　　剂量递增部分：患者每周接受9个剂量水平的ISB 2001皮下注射，剂量范围为5µg/kg至2700µg/kg。给药前在第1天和第4天进行2次递增剂量。

　　主要终点：安全性和耐受性，以及最大耐受剂量和推荐的2期剂量（RP2D）的确定。

　　次要终点：药代动力学（PK）、免疫原性和国际骨髓瘤工作组标准的临床活性。

　　三、安全性分析

　　血液学毒性：

　　中位随访6.3个月（范围1-16）时，在随访至少1个月的剂量递增部分患者中（n=35），ISB 2001与可管理的血液学毒性相关。

　　任何级别和3级或更高级别的血液治疗不良反应（TEAE）发生率分别为69%和60%。

　　常见血液学TEAE包括中性粒细胞减少症（任何级别51%，≥3级43%）、血小板减少症（49%，23%）、贫血（20%，14%）和淋巴细胞减少症（11%，9%）。

　　与血液治疗相关的任何级别和3级或更高级别的TEAE发生率分别为57%和49%，具体表现与上述血液学TEAE类似。

　　非血液学毒性：

　　任何级别和3级或更高级别的非血液学TEAE发生率分别为100%和57%。

　　最常见的任何级别非血液学TEAE包括感染（74%）、细胞因子释放综合征（CRS；69%）、注射部位反应（54%）、恶心（31%）、背痛（23%）、头痛（20%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平升高（17%）。

　　最常见的3级或更高级别非血液学TEAE包括感染（29%）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平升高（6%）和腹泻（6%）。

　　四、疗效分析

　　深度和持久的反应：主要研究作者Hang Quach医学博士报告称，在剂量水平3及以上时，观察到了深度和持久的反应。

　　反应率：尽管具体反应率数据未详细列出，但研究结果表明ISB 2001在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中具有强大的活性。

　　五、ISB 2001的作用机制

　　增强的基于亲和力的结合方法：ISB 2001结合具有BCMA和CD38 Fab结构域的骨髓瘤细胞，通过其结合亲和力和CD38结合物相对于CD3结合物的远端定位，诱导了有效的肿瘤细胞杀伤。

　　降低肿瘤外不良事件：该设计最大限度地降低了CD38相关的肿瘤外不良事件的发生率，提高了治疗的安全性和耐受性。

　　六、专家评价与研究意义

　　专家评价：Hang Quach医学博士（墨尔本大学血液学教授，澳大利亚墨尔本圣文森特医院临床血液学和临床血液学研究部门负责人）在数据演示中强调了ISB 2001在剂量水平3及以上时观察到的深度和持久的反应。

　　研究意义：TRIgnite-1研究的结果支持ISB 2001作为复发/难治性多发性骨髓瘤患者的一种潜在有效治疗选择。其可管理的安全性和强大的活性为后续研究提供了重要依据，并可能改变多发性骨髓瘤的治疗格局。