Silevertinib驱动非经典EGFR突变的一线NSCLC的中枢神经系统反应
发布日期：2025-12-31依据BDTX-1535-101 2期试验（NCT05256290）所公布的数据，在对患有局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）且携带非经典EGFR突变的患者进行一线治疗时，采用具备脑穿透性的第四代EGFR抑制剂西乐替尼（BDTX-1535）进行治疗，能够引发中枢神经系统（CNS）产生反应。
Black Diamond Therapeutics发布的研究成果显示，在可评估的一线非小细胞肺癌患者群体（n = 43）中，客观缓解率（ORR）达到了60%，其中包含25例确诊的部分缓解病例以及1例确诊的完全缓解病例。此外，依据RANO-BM标准，这些患者的中枢神经系统客观缓解率高达86%。西立替尼的疾病控制率则为91%。截至数据统计截止时间，43名患者中有29名仍在持续接受治疗，其中涵盖5名在疾病出现进展后仍继续接受药物治疗的患者。尤其值得关注的是，持续时间最长的治疗反应已维持超过19个月。
在安全性方面，此次研究未报告出现新的不良反应信号。常见的不良反应（AE）包括皮疹、口腔炎、腹泻以及甲沟炎。
Black Diamond Therapeutics总裁兼首席执行官Mark Velleca博士在新闻稿中表示：“我们十分欣喜能够在一线非小细胞肺癌患者群体中分享这些初步数据，这些数据表明西立替尼对35种不同的非经典EGFR突变均具有广泛的活性。我们尤其对西立替尼在治疗伴有脑转移的非小细胞肺癌患者时所展现出的中枢神经系统活性感到振奋。因为已发表的数据明确显示，中枢神经系统转移是导致接受第二代和第三代EGFR TKI治疗的非经典EGFR突变非小细胞肺癌患者早期疾病进展的关键因素。此外，我们认为西立替尼有望成为新诊断的EGFR改变型胶质母细胞瘤（GBM）患者的潜在治疗手段，并计划于2026年上半年启动一项随机2期试验。随着我们2期非小细胞肺癌研究中的无进展生存期（PFS）数据逐渐成熟，我们将持续推进合作讨论事宜。”
西立替尼治疗非经典EGFR突变的一线非小细胞肺癌情况
第四代具备脑渗透性的EGFR-TKI——西立替尼，在针对携带非经典EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者进行一线治疗时，实现了60%的客观缓解率以及86%的中枢神经系统客观缓解率。
此次一线非小细胞肺癌研究队列包含43名患者，他们存在35种不同的非经典EGFR突变。
预计将于2026年启动一项随机2期试验，旨在评估西立替尼在新诊断的胶质母细胞瘤患者中的治疗效果。
评估西立替尼的1/2期研究设计详情
BDTX-1535-101是一项开放性的1/2期试验，该试验纳入的患者需满足以下条件：年龄至少为18岁，患有局部晚期或转移性非小细胞肺癌，存在符合RECIST 1.1标准的可测量疾病，预期寿命至少为3个月，具备足够的身体机能状态，以及拥有足够的骨髓和器官功能。患者不能出现小细胞肺癌转化情况，研究涵盖有脑转移和无脑转移的患者。所有患者均需在下一代测序检测中显示至少存在1个非经典EGFR突变。
在试验的第二阶段，研究人员将患者分配至3个队列中的其中一个：
队列1包含局部晚期/转移性且携带非经典EGFR驱动基因突变的非小细胞肺癌患者，这些患者此前接受过最多2条线的治疗，且仅接受过1种先前的EGFR-TKI治疗方案。
队列2以局部晚期/转移性非小细胞肺癌患者为特征，这些患者同样接受过最多2条线的治疗，且携带获得性EGFR C797S耐药突变，其中仅包含一种EGFR TKI，该TKI需为第三代EGFR-TKI，例如奥西咪替尼（Tagrisso）。
队列3纳入的是携带非经典EGFR驱动突变的局部晚期/转移性非小细胞肺癌初次治疗患者；不过，允许患者接受1个周期的化疗或免疫检查点抑制剂治疗。那些同时存在EGFR外显子21 L858R突变和非经典突变的患者也可参与研究。
在所有队列中，患者均口服西立替尼作为单一疗法，治疗周期为21天。
第一阶段的主要研究终点是确定最大耐受剂量以及推荐的第二阶段用药剂量。研究者依据RECIST 1.1标准评估的客观缓解率是第二阶段的主要研究终点。次要研究终点包括安全性、药代动力学、反应持续时间以及无进展生存期。
Black Diamond Therapeutics首席医疗官Sergey Yurasov博士在新闻稿中补充道：“这些令人鼓舞的数据表明，西立替尼有望成为针对具有全谱非经典EGFR突变的一线非小细胞肺癌患者的首选治疗药物。我们对其中枢神经系统令人信服的反应率感到惊叹，这或许意味着中枢神经系统转移患者的治疗反应将具有持久性。基于这些数据以及有希望的0/1期和1期胶质母细胞瘤研究结果，我们已做好准备在新诊断的胶质母细胞瘤患者中启动西立替尼随机2期试验，胶质母细胞瘤是肿瘤学领域中未满足医疗需求最为迫切的疾病之一。”
