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海外医疗 持续用药可能引起继发耐药

海外临床曾报道，曲妥珠单抗作为第一个抗HER-2靶向治疗药物，十余年来的应用证实了其独特的功效。然而，单药曲妥珠单抗靶向治疗的有效率低（12%~34%），且部分患者在使用曲妥珠单抗治疗过程中、出现肿瘤病灶持续进展的情况。

这些患者表现为对曲妥珠单抗的原发性耐药，另外有部分患者在应用曲妥珠单抗治疗后、肿瘤病灶明显好转，患者一度在靶向治疗中获益。海外医疗服务机构爱诺美康了解到，在持续应用靶向治疗过程中、病灶又出现再次进展，这部分患者表现为对曲妥珠单抗的继发性耐药。

曲妥珠单抗与HER-2受体的有效结合受阻，Price-Schiavi等研究发现，膜相关糖蛋白黏蛋白4（MUC4）表达升高，与曲妥珠单抗耐药相关。海外医疗服务机构爱诺美康了解到，一方面，MUC4的高表达会与HER-2受体蛋白胞外段相结合、形成复杂的复合物，此复合物将封闭I-IER-2蛋白与曲妥珠单抗结合的区域，从而阻止曲妥珠单抗、与HER-2的特异性结合。

海外医疗服务机构爱诺美康了解到，其抗体与受体结合数量的减少，使得曲妥珠单抗的疗效下降。另外，MUC4与HER-2形成的复合物，可以直接激活HER-2蛋白的胞内结构域，使酪氨酸激酶磷酸化、从而激活下游PI3K/AKT信号通路。

相关情况，还会促进HER-2过表达乳腺癌细胞的生长和转移。海外医疗服务机构爱诺美康了解到，在体外细胞实验中，对曲妥珠单抗耐药的乳腺癌细胞株JIMT-1中，MUC4的表达水平比敏感株高；而抑制MUC4的表达后，曲妥珠单抗与HER-2的结合能力升高，使本来耐药的乳腺癌细胞株、恢复了对曲妥珠单抗的敏感性。

此外，HER-2蛋白被切断后，与细胞膜相连片段为P95HER-2，其保留了酪氨酸激酶活性，且活性被增强。海外医疗服务机构爱诺美康了解到，有数据证实，HER-2能够与HER-3形成异源二聚体，由于它具有了酪氨酸激酶活性，从而能产生持续激活。