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海外医疗之结直肠癌研究进展启示

海外医疗机构爱诺美康介绍到：2016年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在丹麦哥本哈根举行，当地时间10月7日～11日。一年一度的ESMO年会是临床肿瘤界第二大会议，规模和性可能比不上美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，但却更加注重细节，对单个问题的讨论会非常深入。

例如，在结直肠癌（CRC）领域，就分了局部进展直肠癌、结直肠癌肝转移、神经毒性管理、左右半结直肠癌等细化的专题讨论。通过两个口头报告的环节的12项研究，壁报讨论环节的11个研究，详尽具体的展现了CRC方面的额研究进展，笔者将依此对研究进展进行分述。

围手术期治疗细节优化

局部进展期直肠癌新辅助放化疗至手术的佳间期仍存在争议，长一点好还是短一点好？以往的一些回顾性研究和肛门癌的研究认为，延长手术间期能获得更显著的肿瘤降期，而放疗的效应可能在放疗结束后12周达到大化。LyonR90-01研究就已经发现6周的手术间期优于2周，而6周之后进一步延长是否还有意义？《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncology）的研究发现随着间期延长及化疗次数的增加，病理完全缓解（pCR）率还可以进一步提高；而今年在《临床肿瘤学杂志》（JCO）的GRECCAR-6研究，随机对照比较了7周和11周的情况，却发现11周并不能增加pCR率（15%对17.4%），反而增加手术难度，因此对于佳时间还存在争议。

海外医疗机构爱诺美康了解到：本次ESMO大会上发布的452O研究，比较了直肠癌新辅助放化疗后，6周和12周的手术间期，结果发现等待12周再行手术，有更高的肿瘤降期率和pCR率（20%对10%），并不增加手术难度，因此不建议在达到大肿瘤退缩前手术。究其原因，这个间期由于放疗效应的持续，放疗、化疗之间的协同作用均有所助益；同时如果在这个间期加入全身化疗又能控制全身的病灶将是佳的选择；因此笔者认为，把所有辅助治疗提前到术前做可能是未来佳策略，我们团队也设计了相应的临床研究。

对于接受新辅助放疗患者，在围手术期应用奥沙利铂是否有意义

关于将每周奥沙利铂应用于局部进展期直肠癌新辅助同步放化疗的PETTAC 6研究，在本次大会上报道了终的结果。该研究与AIO 04研究的设计非常类似，均为术前＋术后用奥沙利铂与不用奥沙利铂进行对比，区别只是氟尿嘧啶用法的不同。但与AIO 04研究结果相反，该研究的无进展生存（DFS）和总生存（OS）都是阴性结果。因此，对于局部进展期直肠癌接受了术前新辅助治疗的患者，术后是否需要应用奥沙利铂，仍然存在争议。

欧美与之类似的数个临床研究ACCOR 12、STAR 01、PETTAC 6、NASBP R04的结果，总体看来都是阴性的；尽管AIO 04是阳性结果，但由于其两组间使用氟尿嘧啶的差别很大，因此不能扭转总体阴性的局面。海外医疗机构爱诺美康介绍到，对于同步放化疗期间是否使用奥沙利铂，欧美指南均未认同。但对于其他使用方式，例如在放疗前诱导、放疗同时或者在放疗后巩固使用等，均有非常广阔的探索空间。

术后不加选择的使用奥沙利铂，在既往研究中，未能得出阳性的结果。由于放化疗后50%的患者出现不同程度降期，因此，对这些患者添加奥沙利铂可能没有意义，反而会稀释奥沙利铂的作用；而对于降期不好的患者术后使用奥沙利铂是否有意义，韩国研究已证实有意义，但仍还需要更多的研究来进一步印证。

辅助化疗的时间半年是佳吗

自MOSAIC和NSABP C06研究后，对于Ⅲ期结肠癌的患者，术后接受半年的双药化疗方案是标准，但日本往往很多时候不按此标准进行治疗（直肠癌亦不做放疗），而是设计了JFMC37-0801研究，探索延长至一年左右的单药治疗是否优于半年的治疗。在有6大研究（预计纳入超过1万例患者）比较3个月化疗和6个月化疗疗效的背景下，该研究的立意非常新奇，纳入的样本量非常大，且结果具有临床意义，卡培他滨48周的化疗优于24周化疗。也因此，研究给临床带来了新的问题—到底双药6个月好，还是单药12个月好？笔者认为，研究至少为临床提供了一种标准方案之外的新选择，对于不能耐受双药以及拒绝静脉化疗的病人而言，该方案是一中可行的替代选择。

新药研究常规路径难获突破，VEGFTKI还有更大的空间吗

海外医疗机构爱诺美康介绍到，每次ESMO或ASCO，新药都会吸引所有与会者的眼光，每个肿瘤医生、患者及研发人员都希望能不断有带来突破性疗效提高的新药。

今年ESMO的一项LBA研究是关于新药nintedanib的。该药是血管内皮生长因子受体（VEGFR）1-3\前列腺素F受体（PGFR）1-2\血小板衍生生长因子受体（PDGFR）α\PDGFRβ的多靶点抑制剂，随机按1：1比例，与安慰剂比较，主要研究终点PFS和OS。研究纳入了764例患者，结果显示，OS期无显著差别（6.44个月对6.05个月），PFS期 （1.51个月对1.38歌月）和疾病控制率（DCR） （25.6%对10.5%）均获得提高。该研究与瑞格非尼的TAS102研究相比，不论是患者基线条件还是研究结果均非常类似，说明，该药对耐药的结直肠癌患者有一定的疗效，但是获益非常小。因此，这个通路的单药治疗想要取得大的突破恐怕很难。进一步的探索可能在其与化疗的联合、一定程度代替静脉用药、或在维持治疗中的应用。

肿瘤干细胞的抑制剂怎么样

将信号传导与转录激蛋白3（STAT3）抑制剂napabucasin与安慰剂进行比较的RCT试验（454O研究），入组282例患者，按1：1比例随机予以napabucasin或安慰剂。但在2014年5月，由于首次中期分析显示napabucasin组PFS期无有效延长，甚至有劣于安慰剂的趋势，研究提前终止；此次大会中，作者分析了251例患者的pSTAT3的免疫组化表达与OS的关系，发现在安慰剂组，阳性患者预后比阴性差，而在napabucasin组，阳性患者的OS则显著优于安慰剂（HR 0.24,P=0.0002），但对于Pstat3阴性的患者，napabucasin治疗后反而有害。该研究作为一个夭折的研究，通过后续分子标志物的分析起死回生，并启示，值针对Pstat3阳性的患者继续研究。

难对付的BRAF突变患者怎么办

BRAF突变患者发展特别迅猛，而且对常规化疗药物和靶向药物均不敏感。海外医疗机构爱诺美康了解到：此次大会的455O研究，探索了联合MEK、BRAF、EGFR三种抑制剂对BRAF突变的晚期结直肠癌的疗效。研究发现，三药联合有效率ORR达21%，稳定SD患者为65%，DCR为86%，中位OS期为9.1个月。结果并不是特别理想。研究进一步针对血液ctDNA进行监测，发现BRAF突变频率与疗效正相关（HR=0.6， P=0.004），而癌胚抗原（CEA）并不能很好反应这些患者的疗效变化。另外，在治疗过程中41%患者出现了RAS突变。笔者结合研究，个人认为，目前符合临床预期的BRAF突变患者治疗模式尚未找到，仍需继续努力。

精准研究任重道远，篮子研究怎么做

由于基因检测技术的发展，越来越多的罕见基因突变被作为潜在有相应的治疗靶点进行研究。假设，需要入组一个突变率5%左右的患者120例，那就要筛选2400例患者。欧洲肿瘤协助组（EORTC）的SPECTOR研究，探索了有效筛选符合入组条件患者的方法。研究纳入的所有患者先在中心实验室做检测，同时签署知情同意书，不符合临床研究条件的患者进行标准治疗，符合条件的患者则进入不同的临床研究中。该研究发现 ，患者中突变频率高的仍然是APC（77.9%）及 TP（53 72.1%）；左半结肠突变频率比右半高的基因为TP 53，而右半结肠的PIK3CA及BRAF突变率较左半结肠高；研究中24%的患者包含正在进行临床研究所涉及的突变，包括BRAF、BRCA2、HER2、FGFR、AML4、MSI等。可以预期，未来还会有更多突变被发现。

研究的一大劣势在于，结直肠癌是一个基因谱相对复杂的疾病，很多时候在其他肿瘤有效的单药治疗在结直肠癌上却不能看到显著疗效；因此，如何结合其他药物进行有效治疗是一个漫长的探索过程，也必然影响药物研发的速度。另外，该研究在开放至今只纳入了800余例患者，也反映出篮子研究开展的难度。

POLE或成新的分子标志物

海外医疗机构爱诺美康了解到：ESMO大会发布的TCGA的数据显示，高突变的患者人群除了MSI-H之外，还有POLE突变的患者，且突变的频率更高，多为与免疫相关的突变。大会的460O研究探索了Ⅱ、Ⅲ期患者POLE与MMR和CD8之间的关系，发现POLE突变频率1.05%，且突变患者平均年龄更轻、女性更多见、Ⅱ期患者多见、右半结肠病变多见、与MSI-H互相排斥；这些发现，解释了我们临床发现的一些患者，表型是MSI-H，但检测结果却是MSS这一现象。通过该研究，我们了解到，这些患者非常可能是POLE突变的患者。

这类患者，生物学行为表现与MSI-H非常类似，但免疫指标方面，CD8、CXCL19\CXCL20\PD1\PDL1\CTLA4的表达均高于MSS的患者。在预后方面，常较MSI-H患者好，但一旦复发，预后则会更差。该研究对这一指标的发现，具有重要意义，其可能是免疫靶向治疗有效的标志物，或值得在临床应用。

三药研究渐被接受

意大利西北肿瘤协作组（GONO）近年来一直在探索三药研究，此次ESMO大会壁报讨论中，GONO协助组有两项研究入选。MACBETH研究是其中之一。该研究共纳入116例患者，比较在西妥昔单抗加FOLFOXIRI治疗后，贝伐珠单抗或西妥昔单抗维持治疗的疗效。结果显示，西妥昔单抗加三药的诱导治疗有效率更高达72%，DCR为91%，早期肿瘤退缩率76%，肿瘤退缩深度53%；研究中65%局限于肝转移的患者进行了肝脏的局部处理，从进展后的PFS看，也是贝伐珠单抗有略优于西妥昔单抗的趋势。

海外医疗机构爱诺美康获悉，另一项MOMA研究，共入组222例患者，比较在贝伐珠单抗联合FOLFOXIRI治疗后，贝伐珠单抗单药维持与贝伐珠单抗联合小剂量节拍化疗（卡培他滨 500mg tid加环磷酰胺 50mg qd）的疗效。研究显示，超过70%的入组患者为RAS/RAF突变，全组有效率为63%，DCR为91%，两组的PFS无显著差别，且未观察到节拍化疗能增加贝伐珠单抗在维持治疗中的疗效。因此，贝伐珠单抗联合标准剂量的氟尿嘧啶类药物仍然是标准治疗。

在ESMO会议上，不少欧洲专家均将三药的治疗作为临床治疗的首选，这两个研究也进一步增加了临床医生对三药联合靶向疗效和安全性的信心。但在国内的应用还是应该保持谨慎，选择体能较好以及对毒副作用管理比较有经验的中心开展这一治疗方案，而根据GONO研究组建议，三药联合时，5-氟尿嘧啶的剂量应从3.2 g下调到2.4 g，因此，对三药方案的开展应该谨慎而小心。

关键词：海外医疗，海外医疗机构