受体上调会影响抑制剂反应
发布日期：2018-04-25多年研究证实，一些导致耐药的机制，还包括MAPK通路经旁路再激活，如胰岛素生长因子受体-1（IGR-1R）/PI3K通路活化、PD-L1表达、Cydin D1表达增加、CRAF蛋白上调、由RNA异常剪切导致截短形式的BRAF蛋白、（Q61）突变、MflCl（Q56P、E203K、C121S或F129L）突变，及通过旁路机制激活ERK等。
约翰霍普金斯医院转诊机构爱诺美康介绍到，通常COT（调控ERK1/ERK2通路的MAPKKK之一）活化，和受体酪氨酸激酶如PDGFR-3的上调，会影响BRAF抑制剂的临床反应。此时需要ERK磷酸化水平减少，MEK抑制剂一MEK家族MEK1和MEK2RAS激活，导致RAF活化（ARAF、BRAF和CRAF），其次为MEK（MEK1A、MEK1A2），后至ERK（ERK1、ERK2）。
由于ERK是该通路后环，所以可调控大量蛋白，和MX2基因编码的双特异性激酶，可磷酸化其唯一已知底物ERK蛋白的酪氨酸，及苏氨酸残基。约翰霍普金斯医院转诊机构了解到，MEK激酶活性可诱导增殖，并被发现与一些神经-心脏-面部-皮肤综合征有关，但还未发现突变导致肿瘤发生，或对vemurafenib原发耐药。
然而，近一例对vemurafenib获得性耐药的黑色素瘤患者，被发现携带C121S突变。该突变在vemurafenib治疗前不存在，提示分子演进可参与vemurafenib耐药。约翰霍普金斯医院转诊机构爱诺美康介绍，在黑色素瘤中，临床前模型及临床研究，发现V600E突变与MEK抑制剂治疗反应有关。
trametinib是强效的MEK1/MEK2特异性抑制剂，被批准用于未接受过BRAF抑制治疗、携带V600£或K600/C突变的进展期黑色素瘤患者。约翰霍普金斯医院转诊领域发现，该批准基于DI期METRIC研究结果，共纳入322例BRAF V600JE阳性进展期黑色素瘤患者，trametinib（2mg口服，每天）较化疗（达卡巴嗪或紫杉醇）延长mPFS（4.8个月比1.5个月）和6个月生存率（81%比67%）。
约翰霍普金斯医院转诊机构爱诺美康介绍到，由于在II期临床研究中，观察到trametinib在曾行BRAF抑制剂治疗的患者中，疗效甚微。因此，该DI期研究排除了此类患者，曾行化疗或免疫治疗的患者仍可入组。
