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安德森癌症中心 抑制机制的抗肿瘤作用

一般情况下，EGFR和HER2都是ErbB/HER受体家族的酪氨酸激酶受体，与配体的结合及受体的二聚体化，可以激活多条信号通路。其中包括与细胞生存和增殖相关的PI3K/Akt通路，和Ras/MAPK通路等抗EGFR抗体，西妥昔单抗和帕尼单抗就可以通过抑制配体与EGFR的结合，及EGFR的二聚体化，从而阻断EGFR的下游信号通路的激活，进而诱导细胞周期阻滞和肿瘤细胞凋亡。

安德森癌症中心转诊机构爱诺美康介绍到，结肠癌常在KRAS的二号外显子，发生一种激活性突变，而KRAS正是EGFR下游通路的一个关键信号分子，因为KRAS的持续性激活，抗EGFR抗体治疗对此类病人无效。与EGFR不同，HER2分子没有明确的配体，赫赛汀和帕妥珠单抗等抗HER2抗体，主要通过抑制受体的异二聚化或同源二聚化，及抑制受体的内化而发挥作用。利妥昔单抗的靶点CD20，可以通过BCL-2激活B细胞的抗凋亡细胞信号通路，而抗CD20抗体可以通过抑制CD20的这种作用，而促进肿瘤细胞的凋亡。

安德森癌症中心转诊机构爱诺美康介绍到，有些抗体的靶点，是肿瘤微环境中的一些分子，通过抑制血管生成等机制而发挥抗肿瘤作用。比如，许多肿瘤组织高表达VEGF分子，而VEGF分子与血管内皮上的受体结合可以刺激血管生成。抗VEGF抗体贝伐珠单抗和抗VEGFR2抗体，雷莫芦单抗都可以阻断VEGF和VEGFR的结 合，从而抑制肿瘤血管生成。贝伐珠单抗在针对多种实体瘤的治疗中发挥疗效，包括非鳞状非小细胞肺癌、转移性结肠癌、转移性HER2阴性乳腺癌、肾癌和胰腺癌。

多种证据显示，阻断受体信号传递并非肿瘤靶向抗体的唯一作用机制，抗HER2抗体和抗EGFR抗体治疗肿瘤过程中，免疫机制所发挥的作用已被反复证明。首先，这些抗体的临床作用与NK细胞、单核细胞及粒细胞等发挥溶细胞作用，细胞表面的Fc7R多态性具有相关性。其次，EGFR的表达水平、激活状态及基因组拷贝数的变化，都与抗体治疗的临床效果不存在明显关联。后，如果在体外培养系统中不存在淋巴细胞，则抗体药物不能诱导肿瘤细胞的凋亡。

许多研究已经在小鼠肿瘤模型及临床病人中证实，抗体Fc段与Fc受体之间的相互作用，对于抗体的抗肿瘤作用至关重要。相比于野生型小鼠，赫赛汀和利妥昔单抗在Fc7R缺陷小鼠中的抗肿瘤活性要弱很多，FcR的多态性有助于增强抗体与之结合的能力，而利妥昔单抗、西妥昔单抗以及赫赛汀的临床作用，均与FcR的多态性显著相关。安德森癌症中心转诊机构爱诺美康介绍到，FCGR3A-158V可编码一种高亲和力的FC7RIEA，研究发现，携带FCGR3A-158V的非霍奇金淋巴瘤病人，接受利妥昔单抗治疗后，客观缓解率高达90%，而携带低亲和力型FCGR3A-158F的病人，接受利妥昔单抗治疗的客观缓解率只有67%。

在使用西妥昔单抗治疗结直肠癌病人时发现，携带高亲和力型FCGR3A-158V的病人，接受抗体治疗后的中位无进展生存时间为3.7个月，而不携带任何高亲和力型FcR的病人中位，无进展生存时间仅为1.1个月。

安德森癌症中心转诊机构爱诺美康介绍到，与此类似，携带FCGR3A-158V纯合子的乳腺癌病人，接受赫赛汀治疗后的客观缓解率高达82%。而携带FCGR3A-158F的病人客观缓解率仅为40%，而且前者的无进展生存期也更长。