新型LYN/BTK双抑制剂在重度预处理CLL/SLL中产生持久反应
发布日期：2025-09-09基于2期TAI-SHAN8（NCT06539182）和1期TAI-SHAN-5（NCT05824585）试验汇总数据，新型LYN/BTK双重抑制剂DZD8586治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的重度预处理患者，展现出可控制的安全性与抗肿瘤活性，50mg剂量被选为推荐的3期剂量。
具体研究结果
总体反应率（ORR）
2025年EHA大会报告，每天一次服用50mgDZD8586的患者（n=19）ORR为84.2%；每天一次75mg剂量治疗的患者（n=15）ORR为68.8%。两个剂量水平间，94.1%的患者经历肿瘤缩小。
50mg剂量相关情况
安全性：未报告重大心脏不良反应（如房颤或QT间期延长），无药物相关出血，无与治疗相关的治疗紧急不良事件（TEAE）导致死亡。
不同既往治疗患者的ORR：先前接受过BTK抑制剂治疗的患者ORR为82.4%，先前服用BCL-2抑制剂的患者为83.3%，先前接受BTK降解剂的患者为50%。
治疗持续时间与生存数据：治疗中位持续时间超7个月，78.9%的患者仍在接受治疗。无进展生存期（PFS）数据不成熟，估计9个月反应持续时间（DOR）率为83.3%。
治疗相关TEAE发生率：在50mg安全人群（n=30）中，治疗相关TEAE发生率为76.7%（任何等级）和43.3%（等级≥3）。
常见TEAE：血小板减少症（50.0%；3.3%）、中性粒细胞减少症（33.8%；26.7%）、天冬氨酸氨基转移酶水平升高（10.0%，3.3%）、丙氨酸氨基转移酶浓度升高（3.3%，3.3%），肺炎（13.3%，6.7%）、贫血（13.3%；0%）、血肌酐水平升高（10.0%，0%）、恶心（10.0%）和白细胞计数降低（6.7%，0%）。
患者群体特征
合并的安全人群（n=51）中，中位年龄63岁（范围34-84岁），男性居多（66.7%），亚洲人占92.2%，ECOG性能状态为1或更高占60.8%。40%患者携带17p缺失和/或TP53突变，35.7%和19.0%患者分别报告BTKC481X突变和其他BTK突变。
患者接受先前治疗线中位数为2种（范围1-8），之前治疗包括任何BTK抑制剂（74.5%）、共价BTK抑制剂和BCL-2抑制剂（分别为68.6%、11.8%、9.8%、56.9%和35.3%）。
DZD8586及其研究背景
作用机制：通过双重抑制BTK和LYN，阻断BTK依赖和非依赖的B细胞受体信号通路，抑制对BTK降解物的抗性突变，且对BTK以外的TEC基因家族其他成员有高度选择性。
试验招募标准：依据2018年国际工作组指南，1期和2期试验招募以前接受过CLL/SLL治疗且需额外治疗的患者，至少需1次系统性治疗，之前允许使用非共价BTK抑制剂、BTK降解剂和BCL-2抑制剂治疗。
试验剂量设置
2期TAI-SHAN8试验：患者接受DZD8586，每日一次，剂量为25mg、50mg或75mg。
2期TAI-SHAN5研究：药物每日一次给药，剂量范围50mg至100mg，还包括其他复发/难治性B细胞恶性肿瘤患者。
研究终点：主要终点是每位研究者的ORR评估；次要终点包括无进展生存期（PFS）、反应持续时间（DOR）、安全性和药代动力学。
肿瘤反应情况
无论患者之前是否接受共价/非共价BTK抑制剂、BTK降解剂或BCL-2抑制剂治疗，以及是否患有经典BTK抗性突变[C481X]和其他BTK突变（包括激酶死亡突变），都观察到了肿瘤反应。主要研究作者李建勇为中国江苏省南京医科大学附属第一医院血液科主任。
