EGFR突变肺癌：一线奥希替尼后，如何根据耐药机制选择二线治疗？
发布日期：2025-08-04在第 26 届国际肺癌大会上，国际肺癌研究协会主席Wakelee 教授强调了在对一线奥希替尼 （Tagrisso） 或联合疗法产生耐药性后，携带 EGFR 突变的非小细胞肺癌 （NSCLC） 患者的二线治疗途径，需要根据特定突变和患者特征制定个性化治疗方法。
其中包括：二次突变靶向疗法；基于化疗的治疗，包括3 期 MARIPOSA-2 试验的埃万妥单抗（Rybrevant） 加化疗的方案，联合或不联合拉泽替尼 （Laclaza）；以及抗体药物偶联物 （ADC），例如 patritumab deruxtecan （HER3-DXd） 和 datopotamab deruxtecan （Dato-DXd）。
EGFR突变NSCLC耐药的关键机制
尽管 MET扩增仍然是 EGFR 突变 NSCLC 耐药的核心驱动因素，但其他耐药性改变，包括涉及 EGFR 本身或其他致癌途径的继发突变和融合，可能通过靶向治疗采取行动。
继发性耐药突变（例如 RET 融合）的检测可能支持考虑联合方法，前提是有安全数据来指导选择。然而，尽管出现了新的耐药驱动因素，但 EGFR 突变仍然存在。因此，她警告说，除化疗外，完全放弃 EGFR 靶向策略可能会影响疗效。
对于 MET，通常涉及过度表达或扩增的蛋白质水平，而不仅仅是点突变。
在2025年ASCO年会上公布的2期SAVANNAH和3期SACHI试验的结果均表明，赛沃替尼和奥希替尼联合使用可实现无进展生存期（PFS）获益。在SAVANNAH研究中，赛沃替尼联合奥希替尼治疗的中位PFS为8.3个月（95%CI，5.8-15.1），而赛沃替尼联合安慰剂组的中位PFS为3.6个月（95%CI，1.4-5.7）。中位缓解持续时间 （DOR） 为 9.9 个月。
同样，在SACHI中，赛沃替尼联合奥希替尼的中位PFS为8.2个月（95%CI，6.9-11.2），而化疗组为4.5个月（95%CI，3.0-5.4）。联合治疗的中位总生存期为22.9个月（95%CI，16.8-不可评估），而化疗组的中位总生存期为17.7个月（95%CI，14.9-26.3）。
奥希替尼耐药后基于化疗的方案
埃万妥单抗是一种同时靶向 EGFR 和 MET 的双特异性抗体，已获得 FDA 批准，MARIPOSA-2 试验数据支持在奥希替尼耐药进展后将埃万妥单抗添加到化疗中。在中位随访8.7个月时，与单独化疗相比，埃万妥单抗联合化疗显著改善了PFS。尽管OS数据仍不成熟，但该组合也显示出对OS有利的趋势。最新数据显示，联合化疗改善了基线时ctDNA可检测到的患者和携带 TP53 共突变患者的PFS。
其他基于化疗的组合包括卡铂、紫杉醇、贝伐珠单抗和阿替利珠单抗 （Tecentriq）；以及卡铂、培美曲塞和依沃西单抗 （Akeso）。
MET、HER3 和 TROP2 靶向 ADC：下一个前沿领域
在对标准疗法产生耐药性后，正在开发的 ADC 在 EGFR 突变 NSCLC 中有不断增长的前景。其中一种药物是 telisotuzumab vedotin-tllv （Emrelis，针对c-Met的抗体偶联物），在奥希替尼耐药后，MET 过表达、EGFR 突变 NSCLC 患者中的总体缓解率 （ORR） 为 58%，并且有持久的反应。此外还有其他新兴ADC，包括patritumab deruxtecan和Dato-DXd。
Patritumab deruxtecan 的2期HERTHENA-Lung01试验的初步结果显示，该药物在5.6mg/kg的固定剂量下产生了29.8%（95%CI，23.9%-36.2%）的ORR，用于既往接受过EGFR TKI治疗和铂类化疗的晚期EGFR突变NSCLC患者。中位DOR为6.4个月（95%CI，4.9-7.8），中位PFS为5.5个月（95%CI，5.1-5.9）。在3期HERTHENA-Lung02试验中，Patritumab deruxtecan组的中位PFS为5.8个月，而化疗组为5.4个月，中位总生存期（OS）分别为16.0个月 vs 15.9个月。
Dato-DXd显示出更强大的功效。2期TROPION-Lung05和3期TROPION-Lung01试验的汇总分析报告称，既往接受治疗的晚期EGFR突变NSCLC（n=117）患者确诊的ORR为42.7%（95%CI，33.6%-52.2%），包括4.3%的完全缓解率。中位DOR为7.0个月（95%CI，4.2-9.8），中位PFS为5.8个月（95%CI，5.4-8.2），中位OS为15.6个月（95%CI，13.1-19.0）。支持了FDA于2025年6月加速批准Dato-DXd用于既往接受过EGFR靶向治疗和铂类化疗的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC成年患者的决定。
Wakelee教授强调，一线奥希替尼后的治疗选择应以潜在的耐药机制为指导。对于 MET 扩增的患者，可以使用多种靶向治疗。在组织学转化为小细胞肺癌的情况下，铂加依托泊苷仍然是标准药物，关于免疫治疗的作用的讨论仍在进行中。对于 EGFR C797S 等耐药突变，根据等位基因配置可以考虑早期 EGFR TKI，而第四代 TKI 等研究药物可能会提供未来的选择。
对于接受 patritumab deruxtecan 或埃万妥单抗等进展的患者，治疗的最佳顺序不太清楚。如果患者之前接受过这种联合治疗，是否重新挑战奥希替尼联合化疗也存在问题。
尽管这些新方法很有前途，但 对于已经用尽靶向治疗或缺乏可识别的耐药机制的患者来说，传统化疗仍然是重要的支柱。
