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战狼：科学家如何“电池板短路”饿死肿瘤细胞

美国圣裘德儿童研究医院的研究人员发现，极具侵袭性的急性髓性白血病（AML）细胞的存活依赖于一种被称为血红素的小分子的生成，它被认为是一种分子“电池”。研究人员表示，这一弱点提示，新型靶向药物疗法可以通过阻止血红素合成杀死白血病细胞。这项研究由该医院药学科学系的John Schuetz博士领衔主导，其研究成果发表在《JCI Insight》期刊上。

血红素为人熟知的作用是红细胞中携带血红蛋白的成分。其实，血红素在生物电子运输中也起着重要的作用。其中就包括在细胞呼吸机制中所起的作用。Schuetz博士表示，虽然有迹象表明血红素生成受到白血病的影响，但是“在我们的研究之前，人们对血红素合成所起作用尚一无所知。”

关于血红素作用的第一条线索来自大数据。研究人员使用了圣祖德的大型基因组数据库，搜索了高度恶性AML中MYCN癌基因驱动下异常开启的其他基因（MYCN是激活一系列其他基因的开关）。科学家们发现UROD基因在白血病中高度活化 -这是一个关键发现，因为UROD是合成血红素所需分子机制的一部分。Schuetz博士表示，尤为重要的是，MYCN驱动的白血病若伴有高度活化的UROD，其致死率会大幅提高。

实验室研究人员发现，含有过度活化MYCN的细胞会消耗更多的氧气，而且依赖血红素的产生来复制（又称为自我更新），并且引发癌变。事实上，科学家发现抑制血红素生成阻断了自我更新。一个关键的发现是，研究人员可以通过阻断血红素合成来阻断MYCN过度活化癌细胞的自我更新。

研究人员还发现，他们可以通过阻止一个“阀”分子，使细胞无法利用血红素的结构单元分子，从而抑制自我更新。阻断阀蛋白后使这一结构单元分子累积，对白血病细胞产生毒性作用。而且，值得注意的是，在正常细胞中阻断这一阀蛋白不会造成不良影响。所以，研究人员在MYCN激活型白血病的临床前模型中，测试了敲除这一阀蛋白基因的策略。敲除该基因的模型中，疾病进展明显减慢，存活时间延长。此外，科学家还发现，可以通过抑制阀蛋白质和造成血红素结构单元累积，来治愈这些白血病。

Schuetz博士说:“我们的研究结果提示两种治疗AML的药物策略。一种是针对UROD，这将减少血红素生物合成。这些药物会选择性地影响白血病细胞，因为白血病细胞高度依赖于血红素。另一种策略是使用药物来抑制阀蛋白，同时给予血红素前体物质。这将导致血红素合成途径一部分的有毒分子的积累。”Schuetz博士说，这一治疗策略可能对其它血红素途径过度活化的癌症也有效。一种被称为成神经管细胞瘤的脑瘤也表现出这种过度活化。

在进一步的研究中，研究人员将进一步阐明AML中血红素合成和作用机制。比如，他们还想知道血红素在细胞呼吸中的作用，是否是支持AML进展的唯一关键作用，因为血红素在细胞中还起着广泛的其它作用。进一步的实验还将尝试抑制血红素生成机制中的UROD，看是否也能有效地对抗AML。

海外医疗服务机构爱诺美康原创编译