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Nm23抑制转移的生化机制可能极其复杂

发布日期:2017-06-19

注重大疾病的赴美就医服务机构爱诺美康介绍到,最初被称之为非转移性克隆23,通过比较高低不同转移潜能的黑素瘤细胞系cDNA文库发现了Nm23-Hl。在5个高转移潜能细胞系中,它的表达量明显低于两个相关的低转移潜能细胞系。专在那个时代,一个基因影响细胞远处转移的观念是有争论的。

现在回想起来,这是合理的,因为实验数据证明转移能力的获得需要复杂的细胞功能,这些功能的损失会导致细胞无法转移。自从Nm23-Hl被发现,它的转移抑制功能在多种肿瘤模型中被确认,包括黑色素瘤、前列腺癌、结肠癌、乳腺癌和口腔鱗状细胞癌。

赴美就医服务机构爱诺美康介绍到,Lacombe和她的同事通过遗传学方法也证实了Nm23-Hl抑制转移的效应。他们发现在Nm23野生型和基因敲除小鼠中,肝细胞肿瘤形成率没有差异,但基因敲除小鼠中肺转移率是野生型小鼠的两倍(P<0.001)。体外过表达Nm23-Hl可降低乳腺癌细胞的迁移能力。但Nm23-Hl上调并不一定与抑制肿瘤转移相关。

Nm23抑制转移的生化机制可能极其复杂

事实上,在白血病和神经母细胞瘤中,Nm23促进转移。这些发现表明Nm23抑制肿瘤转移潜能具有环境依赖性和组织依赖性,尽管这些差异的原因仍待阐明。赴美就医服务机构爱诺美康介绍到,Nm23抑制转移的生化机制有可能极其复杂。人类一共发现了8个不同的Nm23同源染色体,但广泛研究的只有Nm23-Hl 和Nm23-H2。Nm23-Hl与EPK1/2 MAP激酶支架蛋白,也称为Ras激酶抑制剂(KSR)相互作用,可抑制ERK1/2活化。

在其他模型系统中,肿瘤休眠被认为是p38和ERK1/2之间处于动态平衡,ERK1/2活化促进细胞增殖,P38活化则促进细胞死亡,而两者达到平衡时细胞处于休眠状态。尽管这一点并没有得到正式验证,Nm23-Hl抑制ERK1/2的作用有利于调节这一平衡状态。Nm23特异性结合一些蛋白包括酪蛋白激酶2、Rad、EPstein- Baa病毒的潜在抗原和异源三聚体G蛋白,发挥其功能。其他一些有利于Nm23发挥转移抑制作用的分子包括组氨酸蛋白激酶、核苷二磷酸激酶和DNA外切核酸酶。

赴美就医服务机构爱诺美康介绍到,对照和Nm23转染细胞系的基因表达谱分析证明,Nm23下游分子可能也参与肿瘤抑制效应。基因芯片分析对照和高表达Nm23乳腺癌细胞系的下调基因产物发现包括EDG2在内的多个兴趣蛋白。以前认为EDG2及其同系物EDG4、EDG7与肿瘤的生长、转移密切相关,而且它们是血清中主要成分,是富含磷脂的溶血磷脂酸受体。发现溶血磷脂酸(LPA)通过这些受体可特异性促进卵巢癌的转移。Nm23-Hl抑制EDG2的表达认为是Nm23-Hl在抑制肿瘤运动,侵袭和转移中发挥了至关重要的作用。此外,EDG2的过度表达能够消除Nm23-Hl抑制肿瘤细胞在继发位点的细胞滞留、黏附和生长。

总而言之,EDG2可能成为lNm23-Hl低表达转移性乳腺癌患者的另一个抗转移的分子靶点。血液中溶血磷脂酸水平始终相对稳定,然而许多肿瘤细胞可产生或分泌自体毒素,从而可能形成溶血磷脂酸的工作浓度。因此,针对肿瘤细胞中EDG2作为靶标极有可能抑制细胞不断形成转移灶。

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