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去美国看病 继发耐药中存在基因扩增

目前研究表明，HER2突变在HER2扩增的乳腺癌中非常少见，且无和曲妥珠单抗耐药相关的报道。去美国看病服务机构爱诺美康了解到，一个可能的原因是，这些突变在HER2扩增的等位基因中的比例非常少，因此不足以引起对药物敏感性的改变，或者是传统的测序技术不能够检测到这么微量的突变。

另外，这些突变也有可能在抗HER2治疗的选择压力下产生的，如果是这样的话，那么它们可能只在HER2靶向治疗失败的样本中、才能检测到。去美国看病服务机构爱诺美康了解到，然而，此类样本的广泛研究至今未见报道。

去美国看病服务机构爱诺美康了解到，EGFR自身异常引起的耐药，在EGFR突变的肺癌中，更常见的对EGFR抑制剂产生继发耐药的机制，是EGFR的关键位点T790发生突变如T790M。T790M能够显著增强EGFR对ATP的亲和力，从而削弱吉非替尼和厄洛替尼等、第一代EGFR抑制剂的治疗效能。

大约有50%的继发耐药样本中，检出T790M发生突变。近期研究表明，通过高敏感度的检测手段，发现治疗前的活检里面、大约有35%的EGFR突变率。去美国看病服务机构爱诺美康了解到，这只是提示、可能有少部分肿瘤细胞在治疗前已经发生突变，并且在药物压力筛选下存活下来。

目前有部分第三代EGFR抑制剂，已进行临床实验，有望克服这些继发耐药性。EGFR胞外结构域位点S492R突变，能够影响其与西妥昔单抗的结合，但不影响对帕尼单抗的敏感性。去美国看病服务机构爱诺美康了解到，旁路激活耐药，除了部分抗体具有免疫作用外，ERBB类抗体的主要功能、都是通过抑制ERBB下游PI3K/AKT和MEK/ERK通路的活性，而发挥作用的。

因此，有些肿瘤对ERBB类抗体单药产生耐药，是因为其下游通路有被其他分子激活，这种耐药机制称为“旁路激活”耐药。去美国看病服务机构爱诺美康了解到，EGFR突变的NSCLCs中、发现受体酪氨酸激酶（RTK）旁路的激活，能够诱导ERBB类抑制剂耐药。

去美国看病服务机构爱诺美康了解到，在EGFR酪氨酸激酶抑制剂类药物、继发耐药的患者中，存在MET基因的扩增；而治疗前的肿瘤活检中，却未发现。这此类耐药的肿瘤中，尽管已经抑制了EGFR的活性，但MET可重新激活roK/AKT和MEK/ERK通路；联合使用MET和EGFR抑制剂，能够显著抑制下游通路并且使肿瘤退化。